sars-Cov2によって引き起こされる現在のコロナウイルスのパンデミックは、世界的な健康危機として急速に浮上しています。 現在までに、世界中の約188カ国で400万人以上の人々がコロナウイルス病2019（COVID-19）の影響を受けており、その数は増え続けています。 米国だけでは、確認された症例と死亡者は引き続き上昇しており、現在の推定値は1以上である。9万人の陽性患者と110,000人以上の死亡。 症状は、無症候性または軽度の憲法上の症状から肺炎、敗血症、時には重度の急性呼吸窮迫症候群（ARDS）に至るまで、入院および集中治療室（ICU）入院を必要とする。 この疾患の病因における血栓-炎症および内皮損傷の極めて重要な役割はますます認識されている。 腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、インターロイキン（ＩＬ）−６、ＩＬ−８、およびＩＬ−１βを含む前炎症性サイトカインの過剰産生は、「サイトカイン放出症候群」または「サイトカインストーム」と呼ばれているものの原因であると考えられているが、この疾患に特有のものではなく、敗血症および無菌炎症においても注目されている現象である。 この誇張されたcytokineの応答は何人かの患者のmultiorgan失敗そして結局死の原因となるかもしれません。 炎症促進マーカーの上昇に加えて、凝固亢進は、COVID-19患者の予後を決定する重要な役割を果たしていることが同定されている。 いくつかの観察シリーズでは、血栓性合併症はICU入院を必要とする患者では31％と高く、抗凝固患者でもリスクが持続することが認められている。
このレビューを書く前に、COVID-19で見られる血栓塞栓性合併症に関連するPUBMEDおよびEMBASE（2019年12月1日から2020年6月6日の間）で英語で書かれたすべての公開、容易にアクセス可能な、査読済みの、完全な記事を検索しました。 記事の大半は、回顧的、観察的、単一または多施設研究またはケースレポートと対応が含まれていました。
この簡単な物語のレビューでは、covid-19患者に認められる血栓性合併症の病態生理学的メカニズム、臨床症状を議論し、現在入手可能な証拠に基づいて、これらの患者における抗凝固戦略の管理のための実用的なアプローチを記述する。
病因および危険因子
COVID-19は、敗血症および無菌炎症などの他の明確に定義された炎症状態と複数の類似点を共有しており、プロおよび抗炎症 より適切には、アナフィラキロトキシンC5Aの放出を含む直接内皮感染によるCOVID-19における補体活性化の証拠がある。 COVID-19に見られる補体活性化は、二次感染に対する感受性をもたらす好中球機能障害を駆動するだけでなく、凝固系を活性化し、それによって血栓性状態を伝播させる。 COVID-19と関連付けられるCoagulopathyは批判的に病気の患者（TICP）の血小板減少症およびendothelial侮辱が起こるとき起こる包含の炎症性およびマイクロthrombogenic応答によって見られる”双方向活性化”理論によって、説明されるかもしれません。 炎症経路はサイトカインを放出するが，微小血栓経路の活性化はＶｏｎｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ因子（ＶＷＦ）の大きなポリマーの放出によって媒介される。 敗血症誘発内皮損傷に直面して、この反応が悪化し、血小板活性化および消費血小板減少症が増強される。 敗血症で観察される典型的な消耗性凝固障害および播種性血管内凝固（DIC）プロファイルとは対照的に、COVID-19患者は、典型的には比較的正常な凝固および DICへの進行は少数の患者で起こり、生存者ではめったに発症しない。 したがって，Ｖｉｒｃｈｏｗのトライアドに合わせて，血栓症は凝固因子と内皮の活性化の両方によって駆動されると思われる。 In-situ免疫血栓症は、疾患のマイクロおよびマクロ血栓症の症状を説明する統一メカニズムであるために重要な役割を果たしています。 しかし、IN-situ microthrombosisは、ARDSおよび敗血症における肺および全身組織床においても実証されており、したがって必ずしもこの集団に固有ではない可能性があ
上記の要因に加えて、これらの患者には血栓症の増加の危険因子が追加されており、最も顕著なのは低酸素症および不動（傾向のある位置決めを頻繁に使用することによって悪化する）である。 体系的に評価されていないが、頻繁な位置の変化と移動性を制限する分離予防措置と相まって人員の削減は、さらに前血栓状態に患者を素因とす
血栓症の臨床症状
COVID-19パンデミックの開始以来、感染した患者、特に重篤な血栓性合併症が報告されています。 COVID-19で死亡した患者からの肺剖検は、びまん性肺胞浮腫、血栓症、ARDSのようなパターンに似た硝子膜の形成を明らかにした。 微小血管性肺血栓症に続発する微小血栓（微小血管ＣＯＶＩＤ-１ ９肺血管閉塞性血栓性炎症症候群）という用語は、この疾患の肺症状を記述するために命名されている。 実際には、微小血栓症は、時にマクロ血栓症に進行するが、肺に限定されるだけでなく、他の組織床も感受性であることが注目されている。 脳卒中、肺塞栓症（PE）、ならびに皮膚および肺胞の微小血栓症を含む血栓性事象の報告が増加していることが注目されている。 様々な研究は、静脈（PE、DVT）だけでなく、動脈血栓症を含む血栓塞栓性合併症の広い範囲を報告しました。 肺における微小血栓症は、致命的なCOVID-19の剖検で80％と高いことが認められた。 Klokらは、動脈血栓症（3.7％）と同様に、PE（80％）のような合併症につながるVTE（31％）の発生率が高いことを報告しました。
表1&2は、以下のメッシュ用語の組み合わせを用いてPubMedおよびEMBASEに関する文献検索によって得られた、2020年6月6日時点で公開されているCOVID-19患者: COVID-19、SARS-COV2、新規コロナウイルス、血栓症、血栓塞栓性合併症、肺塞栓症。
表1は観察研究を示しており、これらの研究で指摘された最も一般的な血栓性合併症は、PEsを含む静脈血栓症であった。 大動脈グラフト血栓症、腸間膜虚血、冠状動脈および脳血栓症を含む動脈血栓症の報告もある。 表2は、個別のケースレポート、ケースシリーズ、対応で構成されています。 胎盤血栓症の一つのユニークな発見は、垂直伝送のさらなる研究を保証する表2に要約されるように報告されています。
covid-19の重症患者におけるVTEのモニタリングと診断
COVID-19の非生存者は、フィブリノーゲン分解生成物（FDP）、dダイマーレベル、プロトロンビン時間（PT）の延長が有意に増加し、71.4%がDICの診断基準を満たしている。 しかし、フィブリノゲンレベルは急性期反応物質として最初に上昇する可能性があり、そのような上昇は必ずしもCOVID-19に特異的ではない可能性があ 高いd二量体のレベルおよびフィブリノーゲンのレポートはCOVID-19影響を受けた患者でますます流行しています; 多くの機関がこれらの価値を定期的に監視するように導く。 これらの上昇は、炎症マーカーのレベルの増加と相関するようであり、血栓性リスクに加えて疾患の重症度の指標となり得る。
血栓現象とその後遺症に対する臨床的疑いの高い指標は、迅速な診断のために保証されています。 皮膚症状（”COVID toe”）、明白な血栓症、動脈または静脈血栓、原因不明の酸素要求量の増加、または臓器機能不全などの血栓症の臨床徴候および症状は、疑いを提起し、治療介入に関す D二量体レベルが1であることが報告されている。静脈血栓塞栓事象を予測するための5μ g/mLは、それぞれ85％および88.5％の感度および特異性率および94.7％の負の予測値を有する。 それにもかかわらず、治療的抗凝固の開始の決定は、任意のｄ二量体レベルのみに基づくべきではない。
回転血栓血管造影法（ROTEM）などの粘弾性検査の使用も重要なモニタリングツールとして使用することができます。 INTEM（内因性経路異常を検出するROTEMのタイプ）およびEXTEM（外因性経路異常を検出するROTEMのタイプ）の短い凝塊の形成時間（CFT）およびINTEM、EXTEM、FIBTEM（フィブリノーゲン異常を検出するROTEMのタイプ）の最大凝塊の堅固（MCF）の増加は凝固亢進および血栓形成の可能性を示している。 同様に、凝固亢進状態の血栓塞栓術（ＴＥＧ）による評価（短いＲ、ＫおよびＫ角およびＭ Ａの増加）は、血栓塞栓症を予測することができる。
Dugarたちは最近、静脈血栓塞栓症（VTE）の前兆となる可能性のある中心線を配置しながら、静脈系の超音波検査で指摘されているように、患者における自 彼らの知見は、血栓性事象のリスクが高い患者の早期発見のためのサーベイランスツールとしてのpoint-of-care超音波（POCUS）の潜在的な役割を示唆している。
抗凝固の管理
これらの患者における抗凝固の管理に対する最適なアプローチは、十分に実施された試験がない場合には不明のままである。 COVID-19で一般的に見られるように、免疫血栓症の最適管理には大きな不確実性が残っています。 現在の戦略は、観測報告、ケースシリーズ、経験的制度的プロトコルによって大きく影響されます。 入院を必要としない無症候性および軽度の症候性患者では、歩行は血栓予防の主力であり続けるべきである。 臨床禁忌のない入院患者には、少なくとも予防的抗凝固療法を実施することが推奨される。 未分画ヘパリンおよび低分子量ヘパリン（LMWH）はこれらの患者で予防的にそして治療上首尾よく使用されました。 高用量は、リスクの高い患者（例えば、肥満、活動的な悪性腫瘍、長期の不動または最近の手術）とのそれらのために考慮されるべきである。 注意点として、vteの高い発生は定期的な監視を非常に重要にさせる予防し、治療上のanticoagulationの患者で注意されました注意されなければなりません。
肥満や積極的な悪性腫瘍などの通常の適応症に加えて、予防的抗凝固のより高い強度の投与が保証される可能性があるが、サーベイランスイメージングでSECを実証しているCOVID-19患者は、この戦略の日常的な使用をサポートするための高品質のデータは現在利用できないが、増強投与のために考慮される可能性がある。 いくつかのレトロスペクティブ研究は、入院患者の改善されたアウトカムに関連する全身抗凝固を実証しているが、このような観察研究の結論は、交絡因子の不完全な調整や具体的には”不滅の時間バイアス”などの制限の文脈で慎重に解釈されるべきである。 小さな観察研究からのこのようなデータは、そのような戦略のための良好なリスク便益プロファイルを示唆するために、堅牢なデータがない場合に制度 図1は、限られた利用可能な証拠に基づいて、COVID-19疾患で入院した患者における抗凝固の管理のための実用的なアルゴリズムを提供する。
COVIDで入院した患者の抗凝固管理のためのアルゴリズム-19
COVID-19に加えて、これらの患者は、上記のように血栓症の発症のための複数の他の危険因子を有する。 Dダイマーレベルの上昇および/または血栓症の臨床放射線学的疑いを有するCOVID-19陽性のICU患者は、出血リスクを慎重に評価した後にのみ、治療的抗凝固のために考慮されるべきである。 薬剤の選択は学際的な相談によって論議されるべきであり、看護の接触の最小化を強調する供給、終わり器官機能および管理の技術に基づいて選 血栓症のための活動的な監視は抗凝固の治療上のレベルの患者で血塊の進行が示されたので治療上の抗凝固の開始の後でさえも続けるべきです。
追加の危険因子のないPEなどの主要な血栓塞栓事象を経験するCOVID-19患者は、”誘発された血栓塞栓事象”を有しており、3-6ヶ月の抗凝固が必要な場合があると考えるべきである。 DVTsのマイナーなエピソードは2-6週のポストの病院の排出のための抗凝固療法を続けるべきです。 新規または既存の危険因子（例えば心房細動）のいずれかの危険因子を有するもののための抗凝固の最適な持続時間は、確立されたガイドラインに従って しかし、病院退院後の血栓リスクに関する長期フォローアップデータは、この時点では不明のままである。 ある特定のCOVID-19患者で利用されるかもしれない抗ウイルス性療法は有効な酵素の抑制剤で、新陳代謝を減速し、直接口頭抗凝固剤を含む多くの薬物の行為の持続期間を延長できます従って注意は付随の投薬に関して運動されるべきです。 患者は、最も適切な経口抗凝固剤を決定するために、医療チームおよび薬剤師によって包括的に評価されるべきである。 予防的な抗凝固は高いd二量体のレベルと血栓症の疑いか証拠と示さない患者で考慮されるべきです。 退院療法の決定は、病院のプロトコル、患者固有の要因、および選択された戦略のリスク便益プロファイルに関する学際的な議論に基づくべきである。
特別な考慮事項
COVID-19患者の体外膜酸素化（ECMO）における抗凝固の管理はさらに困難です。 従来の救助療法を失敗する処理し難い呼吸の失敗の患者はveno幹線(VA)サポートを必要としていてより小さい割合がveno静脈(VV)ECMOを、要求するかもしれません。 後天性ｖｏｎｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ病，血小板減少症，出血はＥＣＭＯ患者における合併症であることが知られている。 研究では、出血リスクを軽減するために抗凝固せずにVV ECMOを使用することが記載されていますが、ECMO回路自体の人工接触面は凝固の連続的な活性化 血栓リスクは、抑制されていないCOVID-19疾患の存在下でさらに強調される。 ECMO上のCOVID-19患者の管理は、抗凝固の必要性と出血のリスクとの間のバランスであり、したがって、リスク便益プロファイルの密接な学際的な議論を保証 重度のARDS患者に対するサルベージ療法としてのtPA（組織プラスミノーゲン活性化剤）の有効性を評価するための第2相臨床試験が現在進行中である（NCT04357730）。 気道および肺実質におけるフィブリンの一貫したデモンストレーションは、肺血管系におけるフィブリン血小板微小血栓と一緒に、プラスミノーゲン活性化剤は、ARDSの進行を制限し、ARDS誘発死亡率を減少させる役割を持っている可能性があることを示唆している。 現在、この治療戦略の安全性と有効性が明確に確立されるまで、重度のARDS患者におけるサルベージのためのtPAの日常的な使用は、臨床試験の外で推奨され
妊娠中のCOVID-19患者は血栓性合併症のリスクが高い。 ほとんどが健康で若いにもかかわらず、集中治療の入院を必要とし、批判的に病気であるCOVID-19病気の妊娠中の患者の報告があります。 妊娠中の免疫不全状態および生理学的適応変化により、妊娠中の女性は一般集団よりもCOVID-19感染の影響を受けやすくなる可能性があります。 COVID-19の血栓形成リスクは、それ自体が凝固亢進状態である妊娠によってさらに悪化する。 血栓塞栓リスクの増加という点で妊娠とCOVID-19のこのような関連は、余分な注意を保証し、これらの患者の抗凝固を管理するための学際的なアプローチを必