症例
患者は、erlotinibでの治療にもかかわらず進行している転移性肺腺癌を有する69歳の女性である。 2016年9月、広範な両側肺結節、硬化性骨病変、脳転移と診断された。 左上葉腫りゅうの最初のCTガイド生検は、EGFRエクソン19欠失変異を有するために標準的なポリメラーゼ連鎖反応試験を通じて確認された原発性肺腺癌を示
患者は緩和的全脳放射線療法で治療され、11/16/16にbms-370研究（NCT02574078）の対照群の一部としてエルロチニブによる第一選択療法を開始した。 彼女の病気は、吐き気、嘔吐、下痢、体重減少、および下肢浮腫を含む軽度の副作用で、14ヶ月間安定したままであった。 最終的にはいくつかの肺病変の進行が遅く，症候性胸膜炎の胸痛の再発があり，疾患の進行に関連していた。 この集団に見られるEGFR T790M変異の割合が高いため、胸部腫瘍委員会はこの変化のためのゲノム検査を推奨した。 組織生検はびまん性肺結節のサイズが小さく，気胸のリスクが高いために困難であると考えられたので，循環無細胞ＤＮＡ（ｃｆｄｎａ）検査が推奨された。
t790M変異の存在を確認する
t790M変異が疑われたのは、第一世代EGFRチロシンキナーゼ阻害剤（TKIs）で治療された患者の約60％であるためです。 TKI耐性は、小細胞肺癌への形質転換、MET増幅、および下流のPIK3CA変異を含む多くの異なるメカニズムを介して発症する可能性がありますが、T790M変異が最も一般的な耐性のメカニズムです。 活性化ＥＧＦＲ変異を有する非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する患者は、典型的には、最初の１〜２年間の治療のための初期ＴＫＩ療法によく反応する。
この期間の後、抵抗性が頻繁に発症し、特定可能な疾患の進行を伴う。 患者は標的療法からの中断の後でTKI療法に再応答するかもしれません;但し、ほとんどは最終的に他の全身療法に変わる必要があります。
進行時の生検を繰り返すと、全症例の約半分でエクソン20の獲得したT790M耐性変異が検出されます。 しかし、進行時の組織生検は、進行した疾患を有する患者ではしばしば得ることが困難である。 これはこの患者の場合であった：組織生検は、肺機能が低下し、適切な組織を得ることに伴う技術的困難のために挑戦的であると考えられた。 これは、組織生検および直接DNA配列決定を介してT790M変異の存在を識別するために我々の能力を制限しました。 しかし、最近の研究では、T790MはcfDNAによって識別可能であることが示されている。 初期の活性化ＥＧＦＲ変異が存在する場合には、Ｔ７ ９ ０ｍ変異は、約３ ０％〜４ ０％の症例においてｃｆＤＮＡによって同定された。 それでも、cfDNA試験と組織ベースの試験とを比較した場合、20％〜30％の不和率が報告されている。 最新のAmerican Society of Clinical Oncology guidelines for molecular testing converning cfDNA検査に関するガイドラインでは、TKIsの進行を伴う肺癌症例におけるEGFR変異を同定するためにcfDNAが使用される可能性があると述べていますが、血漿結果が陰性である場合は、組織サンプル検査を追求する必要があります。
胸部腫瘍委員会で症例を検討した後、T790M変異解析のためのcfDNA検査を得ることが推奨された。 これを実施し、ＥＧＦＲ Ｔ７ ９ ０ｍ変異の存在を明らかにしなかった。 この変異の存在に対する高い疑いのために、分子腫瘍委員会も症例を見直し、組織生検を強く推奨した。 反復生検は進行性疾患とびまん性肺結節の軍事パターンのために困難であった。 しかし、成功したCTガイド生検は、小さな組織サンプルを得た。 利用可能な腫瘍標本が限られているため、t790Mを試験するために他のアッセイよりも制限断片長多型（RFLP）試験が推奨された。
試験が示したもの
Rflpは、特定の制限エンドヌクレアーゼに特異的な分子マーカー DNA配列である。 相同ＤＮＡ試料の相違は、消化後に異なる長さのＤＮＡ断片が存在することによって同定することができる。 EGFRエクソン20におけるT790M変異の場合、制限エンドヌクレアーゼは、野生型対立遺伝子には存在しない第3の位置にCからT塩基置換を有する変異T790M対立遺伝子のCATG配列に特異的である。 これらの断片生成物は、次いで、ゲル電気泳動を介して分離後にDNA断片とハイブリダイズする標識されたDNA配列であるRFLPプローブを介して評価され、その後、 本発明の一態様では、ＲＦＬＰは、腫瘍試料が小さく、正常組織または線維症で汚染されている場合、または試料中のＤＮＡの＜８ ３ ９ ０＞３ ０％が変異している場合のように、直
この患者におけるRFLPテスト情報管理方法
オシメルチニブは、EGFR T790M変異対野生型EGFRに対して高度に選択的である第三世代のTKIです。 これは、ＥＧＦＲ結合部位のシステイン−７ ９ ７残基に共有結合的に結合し、ＥＧＦＲ Ｔ７ ９ ０Ｍ−変異ＮＳＣＬＣにおいて臨床活性を実証した。 この薬剤は、他のEGFR TKI療法で進行したT790m陽性NSCLC患者に対して、2015年11月に米国食品医薬品局の承認を受けました。 National Comprehensive Cancer Network（NCCN）ガイドラインは、以前のEGFR TKI療法および脳または他の症候性疾患の進行を伴う既知のT790M変異を有する患者のために、オシメルチニブにカテゴリー1の勧告を与える。 これは主に、以前のEGFR TKI療法で進行した患者において、無増悪生存期間の中央値が8.6ヶ月で、92％の疾患制御率を示した第II相AURA2試験の結果に基づいて NCCNガイドラインは最近、flaura試験の結果に基づいて、感作性EGFR変異を有する転移性NSCLCを有する以前に未治療の患者におけるオシメルチニブ（カテゴリー1勧告）を含むように更新された。 T790m変異疾患における活性にもかかわらず、最近の証拠は、第三世代Tkiへの抵抗性がTKI共有結合部位の損失を引き起こし、C797s変異を介して6–17ヶ月後に開発することができることを示唆しています。 それでも、オシメルチニブは、T790M変異を保有するNSCLCのケアの標準のままです。
本症例の結果
RFLP試験によりT790M変異が確認された後、オシメルチニブは05/13/18に開始された。 その時以来、患者は重大な悪影響を及ぼすことなく、治療を良好に行い、許容している。 治療の4ヶ月の完了後に繰り返しCTスキャンは、彼女が現在、安定した疾患と一致し、腫瘍負担の全体的な減少と、治療に応答していることを示してい
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