Discussion
H63Dホモ接合性に関連するIOの臨床的多様性
H63D変異の対立遺伝子頻度は世界的に非常に可変である。23私たちの地域の一般集団では17％であり、H63Dホモ接合体の頻度は3％に達しています。1718この高い有病率は、南フランスの地理的位置によって説明することができます。 この地域の人口は異質であり、H63D突然変異が世界で最も頻度が高いスペインを含む様々な地中海諸国からの人々からなる。2425しかし、H63Dホモ接合遺伝子型の頻度は、地域の一般集団よりもIOの個人的または家族歴について言及された患者の間で有意に高かった（p<0.0001）。 一つの説明は、H63Dホモ接合性は、この遺伝子型の可変浸透度のためにIOの異なる程度につながる場合、一般集団におけるH63Dホモ接合体の多くは、北ヨーロッパの集団に関する研究よりも多くの鉄ロードH63Dホモ接合体が発見されることを可能にするということである可能性がある。 実際、米国、カナダ、およびオーストラリアからの前述の集団では26-29H63D変異はあまり頻繁ではなく、診断される鉄負荷H63Dホモ接合体が少なくな ここでは、56H63Dホモ接合体のグループを調査しました。 彼らの臨床的提示はかなり変化した; なお、本作には登場していないキャラクターのみが登場している。
獲得したIOは、H63Dホモ接合体の三分の一未満で発見されました
本研究で調査されたすべての被験者は、IOの二次的な原因について慎重にスクリー 過度のアルコール摂取とウイルス性肝炎は13例（26％）で発見された。 これらのうちの三つはPCTの臨床症状を有していた（過剰なアルコール消費を有する二つとc型肝炎ウイルスを有する一つ）。 PCTにおけるIOの悪化の役割は散発性および家族の形態で有名であり、高い有病率のofHFEの遺伝子の突然変異はPCTで示されました。3031PCTにおけるC282Y変異の有病率は、南の国からの個人よりも北ヨーロッパ系の被験者で高いと思われる。3233これは、両方の集団におけるhfe変異のそれぞれの分布のためである可能性がある。 鉄の蓄積を支持するThusHFE遺伝子型は、ヨーロッパの北にC282Yと南にH63Dを配置する勾配を持つPCTの開発に貢献するように見えます。33three追加の患者は、DIOSの基準を満たしていました。19DIOSはHHとは異なる疾患として記載されている。 しかし、この症候群におけるHFE遺伝子変異の有病率は高く（60％）、34、いくつかの著者は、DIOSがHHの臨床形態である可能性があることを示唆した。最近、他のグループは、DIOSおよびHFEに関連するHHのユニークな起源を主張している。3637
H63Dホモ接合体のほぼ70％がIOの検出可能な原因を持っていなかった
これらの34の被験者では、IOは重度または軽度であり得る。 重度のIOは、ほぼ25％の50鉄ロードされた被験者で観察された;12人の患者は、HHの表現型診断を提示した。 私たちのセンターでは、重度のIOが主にc282Y突然変異（81.8％）のホモ接合性によるものであることが以前に示されています。5 99人の患者のこの予備シリーズでは、化合物のヘテロ接合体はHH症例の7.1％を占め、H63Dホモ接合体は合計の4％を表した。 非HFEリンクHH表現型は、このシリーズのわずか3％に存在していた。 12H63Dホモ接合体におけるHHの表現型発現は、性別比を除いてC282Yホモ接合体と異ならなかった。 性比（男性/女性）は、HHを発現するh63Dホモ接合体では5であったが、それはわずか1であった。Ｃ２ ８ ２Ｙホモ接合体の我々のサンプル（データは示さず）である。 臨床症状を伴ういわゆる”軽度のHFE遺伝子型”（H63D、S65C）を有する被験者の間で男性の高い有病率が以前に観察されている。このような疾患の発生年齢、臨床的、生物学的および組織学的症状だけでなく、除去された鉄のような6他のパラメータは、HHとH63Dホモ接合体と通常HH患者で報告されたもので異なっていませんでした。 12人（16.6％）のホモ接合性H63D hh患者の二つが肝癌を持っていたことは注目に値する。 肝癌のような高い有病率は古典的なhaemochromatosis38で観察されないし、c282Yの突然変異の正常な有病率は肝癌の患者で報告されました。39この最後の研究では、H63D変異は調査されなかった。 私たちのシリーズの影響を受けた被験者の数が少ないため、H63Dと肝癌との関係を評価するためにはさらなる研究が必要です。
残りの22人には、より軽度の重症度（EASLコンセンサス会議2の定義によると、最小限または控えめ）の鉄過負荷が存在した。 HHを有するH63D患者の群と比較して、平均年齢は異ならなかった（54.1v53.4年）が、性別比は低かった（HHを有するH63Dホモ接合体では1.6v5）。 このグループの女性のより高い数はmenstrual鉄の損失および妊娠の結果としてH63D遺伝子型のより弱い表現を、説明できる。
したがって、H63Dホモ接合性は、重度または軽度のIO、またはNO IOを含む様々な表現型と関連し得る。 H63Dホモ接合性が有害な役割を果たし、鉄の恒常性を調節することが困難になると仮定すると、遺伝的または環境的要因が表現型を変更する可能性があるという事実を考慮する必要があります。 不足している因子または追加の調節要素は、IOを調節し、その発現を低下または悪化させる可能性がある。
HFE、TfR、TFR2遺伝子に位置する遺伝的修飾子は、H63Dホモ接合体の表現型に影響を与えないようです
H63Dホモ接合体で観察される可変表現型を説明するために、我々は、遺伝子型の発現を変更することができる潜在的な遺伝的要因をテストしました。 合成に関与する遺伝子の遺伝子内多型は、特定のタンパク質の発現を調節することが示されている。 これは、例えば、循環ＦＶＩＩのレベルを２ ５〜４ ０％低下させる凝固ｆｖｉｉ３ ５ ３Ｇｌｎ対立遺伝子の場合である。同様に、ＵＧＴ１Ａ１遺伝子の５’領域における多型Ｔ Ａ反復は、絶食時にビリルビンＵＤＰ−グルクロノシルトランフェラーゼ１タンパク質の産生を低下させるこ41
しかし、我々のパネルでは、イントラまたはjuxtagenicHFE多型の検索は失敗し、H63D変異は、ユニークなintragenicハプロタイプにリンクされていました。 この発見は、H63D変異が異なるハプロタイプと関連していることが見出されたとしても、他の報告と一致する20。42さらに、以前の研究は、HH表現型を有するホモ接合体の被験者におけるhfe遺伝子上のH63Dに関連する追加の変異を見つけることができませんでした。12043これはまた、我々の研究では12HH H63Dホモ接合体の場合でした。 したがって、hfe遺伝子にリンクされている遺伝的要因は、H63Dホモ接合体におけるHHの表現型発現の決定要因ではないようです。 しかし、我々はhfeの全長ゲノム配列をスクリーニングしていないので、我々は深いイントロン配列上または5’または3’遠い領域に位置する修飾子が関与する可能性があるという事実を排除することはできない。
トランスフェリン受容体(TfR)遺伝子は、fe活性の修飾に関与する可能性のある主要な候補遺伝子の一つである。 TheHFE蛋白質はtransferrin(Tf)とのtransferrinの受容器の結合を生体外で調整するために示されました。健常者において、ＨＦＥタンパク質は、細胞膜上のＴＯＴＦＲに結合し、Ｔｆに対するその親和性を低下させることが示されている。図12HFEmutantタンパク質、C282YおよびH63Dの両方が、TfへのTfR結合に対する阻害効果の障害を示す。 より最近のデータは、HFE onTfRの阻害効果を確認しているが、それは両方のタンパク質の細胞内生合成経路に関連している可能性があることを示しているさらに、Ｈ６ ３Ｄ変異は、ＨＦＥ α１ドメイン上に位置し、ＨＦＥ上のＴｆｒ結合部位が、ＨＦＥおよび隣接ループのＣ末端α１ドメイン上に位置することが示されていること45TfR変異は、ホモ接合または化合物ヘテロ接合状態のいずれかで、C282Y変異の非存在下でHH患者で調査されています。46この研究では、theTfR遺伝子に有害な配列変化を見つけることができませんでしたが、以前に記載されたTfR多型の少数を同定しました。14同時に、特定のTfRpolymorphisms、C282Y変異、および発癌との間の関係が報告されている。2122著者らは、これが変異体との関係における強化されたIOプロセスを反映している可能性があることを示唆した。 新たに記載された動物モデルは、非HFE関連HH表現型を説明するTfRの役割の仮説を強化します。47本研究では、h63Dホモ接合体におけるIOの臨床的重症度と特定のTfR対立遺伝子との間に相関関係を見つけることができませんでした,でも、肝癌 しかし、我々はHFEとの関係に関与するwholeTfR遺伝子配列をテストしていません。さらに最近では、相同タンパク質ＴＯＴＦＲ、ＴＦＲ２上の突然変異（Ｙ２ ５ ０Ｘ）が、ヒトの重度のＩＯに関与することが示唆されている。15さらに、この変異を有する患者の一人もH63Dホモ接合体であった。 この関連は、TFR2遺伝子上のY250X変異がH63Dホモ接合体におけるIOの原因であることを示唆している可能性があります。 実際には、我々のサンプルの56H63Dホモ接合体のいずれもY250X変異を持っていませんでした。 したがって、我々の結果は、この変異が私たちの地域のH63Dホモ接合体におけるIOの基礎となる共通のメカニズムである可能性があるという事実を 無関係なシチリアの二つの家族で発見されたY250X変異は、この島の人口の私的な変異である可能性が高いと思われる。 より広範であるH63Dホモ接合性との関連は確かに偶然でした。
非遺伝的要因は、H63Dホモ接合体の表現型発現を変更することができます
本研究で調査された遺伝的修飾子は、H63Dホモ接合体の可変表現型発現に関与しているようには見えませんでした。 対照的に、年齢や性別などのいくつかの非遺伝的要因が関与している可能性があります。 第一に、IOの兆候を発現しなかったH63Dホモ接合体のグループの平均年齢は、IOを有する個人のグループ（42.5v54.7歳）よりも低かった。 第二に、特に重度の表現型を有する人々の間で、鉄負荷群で男性の有病率が高かった。 これらの年齢と性別の影響は、追加のH63Dホモ接合体で確認する必要があります。