Simpson-Golabi-Behmel症候群
未発達の腎臓を産生するヒト症候群とは対照的に、Simpson-Golabi-Behmel症候群(SGBS;OMIM312879)の患者は、尿管および集管の過増殖から腎臓嚢胞性異形成を発症する。 このX連鎖症候群は、ハパラン硫酸プロテオグリカンをコードするグリピカン-3（GPC3）遺伝子の変異によって引き起こされる。これらの変異は、典型的には、８つのエクソンのうちの１つ以上を包含する微小欠失であり、機能性タンパク質を産生しないと予測される。 GPC3の発現の喪失は、97パーセンタイル、背の高い身長、”粗い”顔、過剰乳首、先天性心臓欠陥、一般化された筋肉の低血圧、およびMCDKを超える異常増殖を引き起こ 幼児期の新生物、特にウィルムス腫瘍のリスクが増加しています。216GPC3のような細胞表面ハパラン硫酸プロテオグリカンは、成長因子シグナル伝達のための共受容体として作用することによって成長を制御する 5-5).217
マウスにおけるGpc3の喪失は、過増殖および嚢胞性異形成腎臓を含むSGBSの主要な特徴のいくつかを再現する。218腎臓の発達は、gpc3ヌルマウスが尿管芽枝の数が増加した大きな腎臓を示す初期段階で加速されます。 適切に形成された間葉系構造は、尿管芽先端の部位で凝縮し、腎臓は妊娠期間中成熟しているように見える。 腎臓の過増殖は、間葉系細胞増殖のレベルが野生型腎臓と異ならないという点で、尿管芽の増殖の増加によって駆動されると思われる。 後の開発（E16.5）では、腎臓が皮質および髄質コンパートメントに組織化されるべきであったとき、変異腎臓は認識可能な髄質収集システムを含まない。 その代り、多数の包嚢はapoptosisによって細胞死の増加のために急速に退化している髄質スペースを占めます。219尿管の過増殖と髄質嚢胞の形成は、それはまた、後腎間充織で発現されているが、収集管におけるGpc3の損失の細胞自律的な効果であると思われる。218
SGBSは、インスリン様成長因子IGF2を含むいくつかの遺伝子のインプリントの喪失に関連する別の過成長症候群、Beckwith-Wiedemann（OMIM130650）と強い類似性を有する（Li et al220にレビューされている）。 このシンドロームはまた拡大された腎臓およびWilmsの腫瘍で起因します;従って、SGBSの病因学はIGF2シグナリングにつながるために最初に仮定されました。 これは、gpc3は、その受容体とIGF2結合のために競合することにより、IGF2シグナル伝達の負のレギュレータとして機能することが提案されました。215GPC3の非存在下では、IGF2シグナル伝達が強化され、過剰増殖はIGF2.221を過剰発現するマウスと同様のパラダイムで起こるだろうが、多くの研究は、GPC3が直接IGFシグナリング経路に影響を与えないことを実証することによって、この仮説と矛盾している。218,222,223代わりに、それは腎臓の発達のために重要な代替シグナル伝達経路を調節するようです。
ハパラン硫酸プロテオグリカン、ハパラン硫酸–2-スルホトランスフェラーゼの形成を触媒する酵素のノックアウトマウスは、両側腎無形成を示すため、gpc3のようなハパラン硫酸を介したタンパク質を介した成長因子シグナル伝達は、腎発達にとって重要である。224尿管は成長し、後腎間充織に侵入するが、分岐しない。 この表現型は、Gpc3とFGFシグナル伝達の相互作用によって部分的に媒介される可能性がある。223これを支持して、Fgf10nullマウスは髄質異形成を示す。225ハパラン硫酸を含むほとんどのタンパク質はFgfシグナル伝達を活性化することが示されているが、Gpc1はハパラン硫酸依存的にFgfシグナル伝達をしたがって、同様の機構は、ＳＧＢＳにおけるＧｐｃ３の喪失がＦｇｆシグナル伝達を増大させ、さらに尿管の成長および分岐を促進することを示唆するであろう。 これは、gpc3ヌルE12.5腎臓外植片に同様のFgf、Fgf7の添加は、野生型の四倍に尿管分岐点形成を刺激するため、可能性が高いようです。このように、ＳＧＢＳ患者における尿管異常増殖および嚢胞形成は、部分的には、ＦＧＦシグナル伝達の増加から生じる可能性がある。
おそらくSGBS患者に影響を受けるもう一つの成長因子は、骨形態形成タンパク質（Bmp）のファミリーである。 Bmp4遺伝子の一つのコピーの損失は、sgbs、227と同様の髄質異形成表現型を引き起こし、Gpc3ヌル対立遺伝子とこれらのマウスを組み合わせることは、個別に228胚性腎臓外植片およびgpc3nullマウスから収集ダクト細胞培養物は、もはやGpc3がBmpシグナル伝達経路に関与しているという考えを裏付ける、Bmpに適Ｇｐｃ３−ヌル対立遺伝子と組み合わせた類似のＢｍｐ遺伝子、Ｂｍｐ２の１つのコピーの喪失は、尿管芽増殖の相乗的増加をもたらす。229これらのマウスでは、gpc3の損失は、gpc3は、リガンド-受容体相互作用のレベルでBmp経路を活性化することを示唆し、受容体-リン酸化Smad1のレベルを減 これらのデータは、グリピカンスがショウジョウバエにおけるBmpシグナル伝達を促進するための共受容体として作用するという仮説は、脊椎動物の腎臓にも当てはまる可能性があることを示唆している。230
グリピカはショウジョウバエのWntおよびハリネズミのシグナル伝達系を調節することも示されている。231,232Wntシグナル伝達システムは、Gpc3nullマウスで影響を受け、中皮腫細胞におけるGpc3の過剰発現は反対の効果を有する。233Gpc3は、ゼブラフィッシュの細胞極性を制御するときと同様に、成長と分岐を制御するために分岐尿管先端におけるWnt11活性を調節することを推測することは魅力的である。234同様に可能性の高い作用機序は、Gpc3がハリネズミシグナル伝達に関与することである。 成長因子sonic hedgehogは髄質収集管で強く発現し、Shh欠失は腎髄質の成熟の同様の破壊を引き起こす。100ショウジョウバエglypican Dally様は、上流または受容体のレベルでハリネズミのシグナル伝達に必要とされるので、尿管と髄質間充織との間の不十分なハリネズミのシグナリングがSGBS患者の髄質におけるアポトーシスおよび嚢胞形成を誘発する可能性がある。219,235