종양학의 프론티어

소개

발병률은 36,000–40,000 명의 출생 중~1 이며 침투도가 높습니다(1-3). 이 질환의 주요 증상은 중추 신경계 혈관 모세포종,망막 혈관 모세포종,신장 세포 암종,갈색 세포종,췌장 낭성 병변 및 췌장 신경 내분비 종양,림프 성 낭 종양 및 부고환 또는 넓은 인대의 유두 낭종입니다(4-11). 내 및 계면 표현형 이질성 모두 허혈병 환자에서 볼 수 있습니다(12,13).

많은 연구에 따르면 허혈성 빈혈 환자의 생존은 일반 인구보다 더 나빴다. 1990 년 연구에 따르면 평균 생존율은 49 세(14 세)였습니다. 최근 연구에 따르면 남성과 여성 환자의 예상 기대 수명은 각각 67 세와 60 세(15 세)였습니다. 2012 년 한 연구에 따르면 환자들의 평균 수명은 52 세(16 세)였다. 이전에보고 된 심실 세동맥 질환 환자의 생존 위험 인자에는 조기 출생 연도,모니터링 방문 횟수 감소,여성 성별,긍정적 인 가족력,조기 질병 발병,절단 돌연변이 유형 및 3 센티미터(15,17,18). 그러나,이전의 연구는 큰 환자 그룹에서 각 기관의 참여의 효과를 연구하지 않았다.

생존에 다른 장기의 참여의 효과 다른 전신 질환에서 연구 되었습니다. 예를 들어,자궁 침범은 다른 장기의 침범을 가진 환자보다 확산 성 큰 비 세포 림프종 환자에서 더 나쁜 생존을 나타냅니다(19). 유다 등. 심낭 삼출 및 다중 장기 침범이 전신 경쇄 아밀로이드증 환자의 사망률 예측 인자라고보고했습니다(20). 일부 이전 연구에서 유전자형-표현형 상관 관계가 확립되었지만 미스 센스 돌연변이가있는 환자는 갈색 세포종이 발생할 가능성이 더 높으며 절단 돌연변이가있는 환자는 갈색 세포종(21-23)이 발생할 가능성이 더 높습니다. 기존의 유전자형-표현형 상관 관계는 다른 복잡한 표현형을 설명 할 수 없습니다. 따라서 장기 침범 관점에서 허혈성 심부전 질환의 예후를 연구하는 것이 중요합니다(23,24).1359>

본 연구에서는 무증상 변이 보균자를 포함하는 대규모 간질환자군에서 전체 생존율과 간질환자군별 생존율과 간질환자군별 생존율과 간질환자군별 유전상담 및 임상치료전략을 개선하기 위해 간질환자군별 유전상담 및 임상치료전략을 연구하고자 하였다.

자료 및 방법

환자 및 샘플

우리는 북경 대학 첫 번째 병원에서 모든 환자 정보를 데이터베이스에 저장했습니다. 진단은 환자가 생식 세포 유전자 돌연변이를 가지고 있거나 이전에 설명 된 임상 기준을 충족 시켰을 때 확립되었습니다(25,26). 테스트를 거부 한 환자를 제외하고 각 가정에서 적어도 한 명의 환자가 심실 세동 돌연변이 검사로 진단되었습니다. 총 134 가족의 376 명의 환자가 진단되었습니다. 성별,가족력,돌연변이 유형,각 기관의 발병 연령 및 사망 원인을 포함한 임상 데이터는 의료 기록을 검토하거나 가족 구성원을 인터뷰하여 얻었습니다. 불분명 한 데이터로 인해 40 명의 환자가 연구에서 제외되었습니다. 125 가족의 총 336 명의 환자가 마침내 이 코호트에 등록되었으며,이 코호트에는 298 명의 환자가 적어도 1 명의 심실 세동맥 질환 관련 병변을 가지고 있었고 38 명의 환자는 무증상 돌연변이 보균자였습니다.

우리는 2017 년 6 월 출생에서 사망 또는 후속 조치가 끝날 때까지 336 명의 환자의 생존 상태를 기록했습니다. 중간 추적 관찰 시간은 37 년/사람(범위 1-75 년)이었고 총 12,966 명-년.1359>

3 개의 코딩 엑손 및 그 측면 인트로닉 영역은 이전에 설명 된 프라이머를 사용하여 회로 기판(27)에 의해 증폭되었다. 미스 센스 돌연변이,스 플라이 싱 돌연변이 및 작은 인델은 직접 시퀀싱에 의해 검출되었다. 다중결찰 의존 프로브 증폭 키트(다중결찰 의존 프로브 증폭 키트,다중결찰 의존 프로브 증폭 키트,다중결찰 의존 프로브 증폭 키트,다중결찰 의존 프로브 증폭 키트,다중결찰 의존 프로브 증폭 키트,다중결찰 의존 프로브 증폭 키트,다중결찰 의존 프로브 증폭 키트. 큰 엑손 삭제는 에베 나제 등의 알에 의해 설명 된 프라이머와 실시간 정량 회로에 의해 확인되었다. (28). 환자는 미 센스 돌연변이 그룹(엔=162)및 절단 돌연변이 그룹(엔=174)앞에서 설명한 기준에 따라(18).

통계 분석

환자 인구 통계 및 기본 임상 데이터는 기술 통계를 사용하여 분석되었습니다. 다른 장기의 병변의 발병 연령은 크루 스칼-월리스 테스트를 사용하여 비교되었습니다. 중추 신경계 그룹과 복부 그룹의 발병 연령은 만-휘트니 유 테스트를 사용하여 비교되었습니다.

추적 관찰은 출생부터 수행 되었기 때문에 질병 발병 전과 질병 발병 후 환자는 생존 위험이 다릅니다. 이 상황은 비례 위험 모델의 요구 사항에 맞지 않아 콕스 회귀 분석이 부적절합니다. 대신,모든 장기의 참여 콕스 회귀 모델에서 시간 종속 공변량으로 취급 되었다. 이 분석에서는 단일 변량 및 다변량 콕스 회귀 분석을 사용하여 전체 생존에 미치는 영향을 평가했습니다. 우리는 다음 단 변량 및 다변량 콕스 회귀 분석을 사용 하 여 확인 하기 위해

통계적 분석은 22.0 및 그래프패드 프리즘 소프트웨어(버전 6)를 사용하여 수행되었다. <0.05 는 통계적으로 유의미한 것으로 간주되었다. 쌍별 비교를 위해 본 페로 니의 조정이 수행되었습니다.

윤리 성명

이 연구는 북경 대학 제 1 병원(중국 베이징)의 기관 검토위원회의 승인을 받았으며 모든 환자로부터 서면 동의를 얻었습니다.

결과

허혈병 환자의 임상 특성

우리 연구에서 가장 흔한 병변이었고,환자의 절반 이상이 허혈병 병변(62.2%)을 가졌다. 두 번째로 흔한 병변(46.4%)이었다. 사망 한 환자의 거의 3 분의 2 가 장티푸스(66.2%)로 사망했습니다. 이 연구의 유병률은 일반적으로 이전 연구의 결과와 일치했습니다(보충 표 1). 중년의 나이≤30 년의 시작은 만성 b 형 간염 및 RA 고,>30 년의 시작 RCC,PHEO 및 PCL/PNET(표 1). 우리는 중추 신경계(중추 신경계)그룹으로,그리고 복부 그룹,복근 및 복근/복근을 결합했습니다. 두 그룹의 발병 연령 분포는 그림 1 에 나와 있습니다. 복부 및 중추 신경계 그룹의 종양 발병시 평균 연령은 각각 34 세 및 29 세였습니다. 만-휘트니 유 테스트는 발병 연령은 복부 그룹보다 중추 신경계 그룹에서 유의하게 젊은 것으로 나타났다(피<0.001).

표 1. 심실 세동 관련 병변의 발병 연령.

그림 1. 발병 연령 주파수에서 CNS 그룹(를 포함하여 만성 b 형 간염&RA 환자)및 복 그룹(를 포함하여 RCC,PHEO&PCL/PNET 환자).

2012 년 1 월 1 일,2013 년 1 월 1 일,2013 년 1 월 1 일,2013 년 1 월 1 일,2013 년 1 월 1 일,2013 년 1 월 1 일,2013 년 1 월 1 일,2013 년 1 월 1 일,2013 년 1 월 1 일,2013 년 1 월 1 일,2013 년 1 월 1 일,2013 년 사망자 중 95.6%를 차지했다. 환자의 거의 3 분의 2 가 간질환과 관련된 병태로 사망했고,환자의 3 분의 1 이상이 간질환으로인해 사망하였다. 209 명의 당뇨병 환자 중 45 명의 환자가 당뇨병으로 사망했으며 10 명의 환자가 당뇨병으로 사망했습니다. 138 명의 환자 중 16 명의 환자가 사망했으며 4 명의 환자가 사망했습니다. 두 병변 모두 86 명의 환자 중 사망 한 환자에게 똑같이 기여했으며 둘 다 8 명의 사망을 유발합니다. 우리 연구(표 2)에서 가장 흔한 사망 원인이었습니다.

그림 2

그림 2. (1)환자들의 전반적인 생존율 2)환자의 생존율.

표 2

표 2. 심실 세동 질환 환자의 기준 임상 특성.

전체 생존을 위한 단변량 및 다변량 콕스 회귀 분석

표 3

표 3. 전체 생존을위한 단 변량 및 다변량 콕스 회귀 분석.

사망의 거의 3 분의 2 를 차지했기 때문입니다(66.2%,45 의 68)및 단 변량 및 다변량 콕스 회귀 분석에서 전반적인 생존에 대 한 중요 한 위험 요소,우리는 더 단 변량 특정 생존에 다른 장기 참여의 효과 공부 했다. 모든 기관의 참여는 시간 의존 공변량으로 취급되었습니다.

표 4. 단변량 및 다변량 시간 의존 콕스 회귀 분석 다른 장기 개입의 영향 크롬색소 혈색소 특이적 생존에 대한.

환자 생존에 미치는 영향

우리의 데이터베이스에는 완전한 자연사를 가진 51 명의 환자 만 포함되었습니다. 우리는 이들 환자를 두 그룹으로 더 분류했다:첫 번째 그룹,자연사 전반에 걸쳐<3 센티미터(엔=15),두 번째 그룹,자연사 기간에>3 센티미터(엔=36). 첫 번째 그룹의 모든 환자는 살아 남았고 두 번째 그룹의 세 환자는 후속 조치가 끝날 때까지 사망했습니다; 하나의 사망의 만성 b 형 간염 관련 조건,그리고 다른 두 사망의 전이성 RCC 로 RCC 직경의 7 8.5cm 진단의 시간에.

토론

이 연구에서는 여전히 심혈 관계 환자에서 사망의 주요 원인이었고,함께 모든 사망자의 95.6%가 발생했습니다. 우리는 모든 관련 기관이 전체 생존에 미치는 영향을 분석했습니다. 챕터빈혈과 방사선실질환은 전반적인 생존을 위한 독립적인 위험인자였다. 놀랍게도,전체 생존을위한 중요한 위험 요소는 아니었다. 루푸스는 루푸스의 생존의 유일한 위험 요소였다. 지난 수십 년 동안,환자들의 사망 원인은 크게 바뀌었습니다. 초기 몇 년 동안 발표된 심실세동맥질환에 대한 연구에서,심실세동맥질환과 심실세동맥질환은 환자의 사망에 거의 동등하게 기여하였다;일부 연구에서는 심실세동맥질환으로인한 사망자수는 심실세동맥질환으로인한 사망자수보다 두 배 더 많았다(29). 그러나 최근 연구에서는,크로노그래프 관련 사망의 비율이 크로노그래프 관련 사망의 비율보다 유의하게 높았다(보충 표 1). 이러한 불일치는 표적 치료,최소 침습 수술 및 능동적 인 감시를 포함한 고급 이미징 기술 및 치료 전략의 개발로 부분적으로 설명 될 수 있으며,조기 진단 및 효과적인 치료에 기여합니다. 한편,혈색소화 혈색소화에 대한 약리학적 및 외과적 치료는 더욱 개선될 필요가 있다.

지만 RCC 에 VHL 질병은 일반적으로 떨어지는 것으로 간주됩 악성과 가능성이 적은 전이와 높은 암-특정 생존에 비해 산발적 명확한 셀 RCC(30),RCC 은 여전히 중요한 죽음의 원인에서 VHL 환자입니다. 대부분의 사망은 종양 전이 및 종양 관련 합병증으로 인한 것입니다. 놀랍게도,이 연구에서 전체 생존에 미치는 영향은 중요하지 않았습니다. 2009 년에 발표 된 24 명의 환자들을 포함한 한국 연구에서도 비슷한 결과가 나타났습니다(31). 전이와 전체 생존(17,32)에 대 한 위험 요소입니다. 이 연구에서 분석 한 결과,완전한 자연사를 가진 51 명의 환자 중 3 명의 환자 만이 추적 관찰 중에 사망하여 생존 분석을 수행 할 수 없었습니다. 질 등. 전이가없는 환자의 평균 종양 직경은 전이 환자(33)보다 훨씬 작았다고보고했습니다. 더피 외. 보고 2004 년에는 환자의 사회 봉사단보다 작은 3cm 었에서의 위험이 낮은 먼 전이 추천 3cm 으로 구분 가치에 대한 개입 수술(34). 허혈성 심부전증은 여전히 허혈성 심부전증 환자의 중요한 사망 원인입니다. 종양의 크기와 성장 속도는 예후에 더 중요 할 수 있습니다. 더 긴 추적 기간을 가진 더 큰 학문은 생존과 자간전증 사이 관계를 공부하기 위하여 필요합니다.

치매가 양성 종양으로 간주되지만 뇌수종,탈장 및 뇌간 압박과 같은 심각한 신경 학적 결손을 유발할 수 있으며 드문 경우 두개 내 출혈(14,29). 수술 전후/수술 후 합병증은 또한 당뇨병 환자에서 사망으로 이어질 수 있습니다. 연구 샘플에서 채혈관 침범의 빈도는 생존 분석에 영향을 미칠 수 있습니다. 62.2%(336 명 중 209 명)의 환자가 우리 연구에서 채혈 혈증을 앓 았으며,이는 보충 표 1 에 나열된 연구에서 채혈 혈증 환자의 평균 수보다 낮습니다. 66 을 차지했다.이 코호트의 모든 사망 환자의 2%는 보충 표 1 에 나열된 7 개의 연구 중 6 개보다 높습니다. 이것은 출생에 의해 야기 될 수 있습니다.환자의 년. 2016 년에 발표 된 덴마크 연구에서 출생 연도가 증가함에 따라 42%(출생 연도 1901-1955,50 명 중 18 명)에서 83%(출생 연도 1956-2010,6 명 중 5 명)로 증가했으며 총 사망률은 51%입니다. 저자는 이러한 불일치가 진단 및 치료의 진행에 기인 한 것으로 나타났습니다(15). 그러나 우리 연구에서 83.3%(336 명 중 280 명)의 환자가 1955 년 이후에 태어 났고 16.7%(336 명 중 56 명)의 환자 만이 1955 년 이전에 태어났습니다. 1955 년 이전에 태어난 환자의 경우 60.1%였지만 1955-1975 년 및 1975 년 이후에 태어난 환자의 경우 70.1%와 75%로 증가했습니다. 그러나 우리의 연구에서 라 전반적인 생존과 크롭 트 특정 생존에 대 한 중요 한 위험 요소 이었다. 망막은 발생 학적으로 뇌에서 유래하며,둘 다 동일한 조직 병리학 적 구조를 공유합니다(7). 혈관 모세포종의 종양 발생은 혈관 내피 성장 인자 및 에리트로 포이 에틴의 증가로 이어지는 하이프 경로의 조절 장애와 관련이 있습니다(35,36). 프랑케 외. 보고 된 결실 변이 유전자(37)의 위험이 더 높았다. 따라서,우리는 가설 라의 더 큰 부담을 반영할 수 있습니다.

혈관 모세포종은 생존을위한 중요한 위험 인자이다. 이에 대한 또 다른 가능한 설명은이 종양의 초기 발병 연령입니다. 우리의 이전 연구에 따르면 조기 발병 연령은 전반적인 생존 및 질병 특이 적 생존의 위험 요소였습니다(18). 2013 년 12 월 28 일,2013 년 12 월 28 일5 년과 30 년은 각각 모든 허혈 관련 병변 중 가장 빠르다. 중추 신경계 그룹으로 결합되었을 때,이 그룹은 또한 복부 그룹보다 초기 발병 연령을 가졌습니다. 우리는 5 기관에서 병 변의 발병 연령 비교 크루 스 칼 월리스 테스트를 실시 하 고 피<0.001 중요 한 차이 제안 합니다. 우리는 또한 쌍으로 비교 하 고 피 값 본 페로 니 조정 후 평가 했다 하 고 연령 발병의 중요 한 차이 발견 했다. 따라서,혈관 모세포종은 양성 종양으로 간주되지만,초기 발병은 심실 세동맥 질환 환자의 생존을 악화시킬 수 있습니다.

증상이있는 환자 만 포함 된 이전의 여러 연구는 관련 기관의 비율과 관련 기관이 환자 생존에 미치는 영향을 과대 평가하는 편향된 결과를 가질 수 있습니다(31,38). 우리는 먼저 시간에 따라 콕스 회귀 분석을 사용 하 여 모든 관련 된 장기 자간전증 질환 환자의 생존에 미치는 영향을 평가 합니다. 이전 연구에서는,전반적인 생존은 질병 진단에서 죽음에 산출되었습니다; 그러나 무증상 돌연변이 보균자는 나중에 종양을 개발할 수 있으며 비례 위험 모델의 요구 사항에 맞지 않습니다(17).

이 대규모 회고전 연구는 임상 적 관점에서 허혈병 환자의 생존에 대한 다양한 장기 관여에 초점을 맞추었다. 환자들의 기대수명은 66 세였다. 혈색소화 혈색소화 혈색소화 혈색소화의 존재는 전반적인 생존을 위한 독립적인 위험 요인이었습니다. 전체 생존에 중요한 위험 요소는 아니었다. 라 호스피탈리티 호스피탈리티 특정 생존의 위험 요소였다. 만성 폐쇄성 폐질환 환자는 혈색소로 인한 사망 위험이 높기 때문에 신중한 적극적인 감시를 받아야 합니다. 더 긴 추적 기간을 가진 미래 더 큰 학문은 허혈성 심부전 환자의 생존에 대한 허혈성 심부전증의 효력을 공부하기 위하여 필요합니다. 이러한 결과는 미래의 유전 상담 및 임상 의사 결정을 안내하는 데 도움이 될 수 있습니다.

데이터 가용성 문

이 연구를 위해 생성 된 데이터 세트는 해당 저자에게 요청에 따라 사용할 수 있습니다

윤리 문

인간 참가자를 포함하는 연구는 북경 대학 최초의 병원(베이징,중국)의 기관 검토위원회에 의해 검토되고 승인되었습니다. 이 연구에 참여하기위한 서면 동의서는 참가자의 법적 보호자/친척에 의해 제공되었습니다.

저자 공헌

이 연구의 개념과 디자인을 담당했다. 임상 데이터를 다루었습니다. 통계 작업을 수행했습니다. 원고를 접목했습니다. 그 후,그 후,그 후,그 후,그 후,그 후,그 후,그 후. 모든 저자는 원고를 수정했습니다.

자금

이 연구는 중앙 대학의 기초 연구 기금에 의해 지원되었다.

이해 상충

저자는 연구가 잠재적 이해 상충으로 해석 될 수있는 상업적 또는 재정적 관계가없는 상태에서 수행되었다고 선언합니다.

감사의 글

저자는 통계 분석과 그녀의 도움을 북경 대학 최초의 병원의 통계 부서에서 리 슈 잉 감사,및 니어 딩 팡,의료 실험 센터,북경 대학 최초의 병원,그의 기술 지원.2013 년 11 월 15 일,2013 년 12 월 15 일,2013 년 12 월 15 일,2013 년 12 월 15 일,2013 년 12 월 15 일,2013 년 12 월 15 일,2013 년 12 월 15 일,2013 년 12 월 15 일,2013 년 12 월 15 일,2013 년 12 월 15 일,2013 년 12 월 15 일,2013 년 12 월 15 일,2013 년 12 월 15 일,2013 년 12 월 15 일,2013 년