Mens det er mange behandlingsalternativer for lungekreft, er det fortsatt en notorisk vanskelig kreft å behandle hvis ikke fanget tidlig siden de fleste lungesvulster etter hvert blir resistente mot kjemoterapi,en støttebehandling. For Lung Cancer Awareness Month har vi nylig forskning som understreker potensialet for enkeltcelleteknikker for å avdekke drivere av tumorprogresjon og behandlingsresistens. I dette arbeidet oppdaget forskere en ny, svært plastcellestat som de tror spiller en stor rolle i svulster som blir resistente mot kjemoterapi. Les mer for å lære hvordan enkeltcelle transkriptom profilering og kromatin tilgjengelighet kartlegging er slik at forskere å skjelne overraskende innsikt i tumorutvikling.
Lungekreft er den ledende årsaken til kreftdød for både menn og kvinner, og utgjør om lag 25% av alle dødsfall fra sykdommen. Flere mennesker dør av lungekreft enn av tykktarm, bryst og prostatakreft kombinert hvert år. Det er to brede histologiske klassifikasjoner av lungekreft, småcellet lungekreft (SCLC) og ikke-småcellet lungekreft (NSCLC). NSCLC og dens subtyper, adenokarsinom, plateepitelkarsinom og storcellekarsinom, står for ca 85% av lungekreft. Pasienter har en høyere fem års overlevelse hvis de er diagnostisert tidligere, før kreften har spredt seg utenfor lungen til enten nærliggende strukturer eller fjernere deler av kroppen.
mens det er mange typer behandlinger for å behandle lungekreft basert på stadium og i noen tilfeller genotype, er kjemoterapi fortsatt standardbehandling for BÅDE NSCLC og SCLC. Noen lungesvulster er imidlertid i hovedsak resistente mot kjemoterapi, og i nesten alle tilfeller vil selv de som reagerer først utvikle resistens mot behandling-i siste instans begrense evnen til effektivt å behandle avansert lungekreft (1).
Kreftsvulster av alle typer er kjent for å være heterogene, noe som betyr at De er sammensatt av mange forskjellige celletyper og funksjonelle celletilstander. Mens det antas at genetiske mutasjoner i tumorceller er den viktigste drivkraften i tumorprogresjon, er hvordan svulster utvikler seg ikke veldig godt forstått. Enkeltcelle teknikker tillater forskere å ta en mer grundig titt på tumor heterogenitet, evolusjon under kreftprogresjon og behandlingsresponser. Å forstå hvordan svulster faktisk utvikler kjemo-motstand, vil gå langt i retning av å skape mer effektive terapier for avanserte kreftformer.
i en nylig studie ledet forskere av Dr. Nemanja Despot Marjanovic ved Broad Institute OF MIT og Harvard benyttet seg av enkeltcelleteknikker for å studere lungeadenokarsinom (LUAD) i musemodeller (2). Ved hjelp av enkeltcelle RNA-sekvensering (scRNA-seq) profilerte teamet enkeltcelle transkriptomer av mus lungesvulster i forskjellige stadier av kreftprogresjon, fra pre-neoplastisk hyperplasi til adenokarsinom (de samlet 3,891 enkeltcelle transkriptomer fra 39 mus på åtte forskjellige stadier AV LUAD-evolusjon). De bestemte seg for at cellulær heterogenitet økte over tid, at disse stadig mer varierte transkriptomene var reproduserbare, og at de ikke var forårsaket av genetisk mangfold (spesielt kopi nummervariasjon). Ser dypere ut, oppdaget de at de fleste transkriptompopulasjonene hadde egenskaper av tarm-og / eller mage-eller embryonalt leverepitel – alle endodermale vev avledet fra den embryonale primordiale tarmen. I hovedsak lignet disse cellene ikke lenger helt lungeceller, og pekte på muligheten for at celler kan bli alternative typer.
av de forskjellige transkripsjonspopulasjonene som de avslørte, stod en ut: en svært blandet populasjon av forskjellige celletyper, alt fra trofoblast stamceller til kondroblaster og nyretubert epitel. De kalte dette en «high-plasticity cell state» (HPCS), og celler i denne tilstanden, tror de, kan bli mange forskjellige typer celler. HPCENE fungerer som en overgangstilstand som gjør at celler kan anta nye fenotyper og bli kjemo-resistente.
de brukte deretter enkeltcelleanalyse for transposase-tilgjengelig kromatin-sekvensering (scATAC-seq) for å finne ut at ved signaturgenene i HPC-ene var det økt kromatintilgjengelighet—og at denne spådde tumoren ble metastatisk. I andre analyser konkluderte de med at mus HPCS-celler vokste mer og raskere og hadde økt kjemoresistens enn andre ikke-HPCS-tumorceller—og at de er forskjellige fra både kreftstamceller og andre stamceller. Det er viktig å kombinere scRNA-seq-profildata og Kreftgenomatlaset (Tcga) bulk RNA-seq-data, de bestemte seg for at denne celletilstanden også eksisterer i humane lungesvulster og er forbundet med dårlig overlevelse. Ser dypere ut, oppdaget de at denne tilstanden kunne brukes til å forutsi dårlige utfall på tvers av alle svulsttyper I TCGA, noe som tyder på at lignende høyplasticitetscelletilstander kan eksistere i andre typer humane svulster.
Peker mot et paradigmeskifte i behandling av avanserte svulster
dette arbeidet posisjonerer HPC-ene som en nøkkeldriver for behandlingsresistens i lungekreft, og peker på en mulig ny type legemiddelmål. Tatt i betraktning at de fleste avanserte lungekreft etter hvert blir kjemo-resistente, er nye legemiddelmål nøkkelen til mer effektive terapier. Muligens kan kombinere kjemoterapi medisiner med nye stoffer rettet mot denne svært plastcellestaten, bidra til bedre å forhindre motstand og svulster som gjentas etter behandling. I tillegg vil enkeltcelleteknikker hjelpe forskere til å utforske og bestemme rollen som en cellestatus med høy plastisitet i andre svulsttyper, noe som gir oss en rikere forståelse av svulstens heterogenitet og en bredere anvendelse av denne nye klassen av kreftmedisinmål.
Utforsk våre ressurser for å lære hvordan du kan få et flerdimensjonalt syn på kreft og dissekere samspillet mellom tumor og immunmiljøer.