Cardizem LA

KLINISK FARMAKOLOGI

Virkningsmekanisme

de terapeutiske effektene av diltiazem antas å være relatert til dens evne til å hemme den cellulære tilstrømningen av kalsiumioner undermembran depolarisering av hjerte – og vaskulær glatt muskulatur.

Hypertensjon

Diltiazem gir sin antihypertensive effekt primært ved avslapning av vaskulær glatt muskulatur og den resulterende reduksjonen i perifer vaskulær motstand. Størrelsen på blodtrykksreduksjon er relatert til graden av hypertensjon; dermed hypertensive individer opplever en antihypertensiv effekt, mens det bare er et beskjedent fall i blodtrykk i normotensiver.

Angina

Diltiazem har vist seg å gi økt treningstoleranse, sannsynligvis på grunn av sin evne til å redusere myokardisk oksygenbehov. Dette oppnås via reduksjon i hjertefrekvens og systemisk blodtrykk ved submaximal og maksimal arbeidsbelastning. Diltiazem har vist seg å være en potent dilator av koronararterier, både epikardial og subendokardial. Spontan og ergonovinindusert kranspuls er hemmet av diltiazem.

i dyremodeller forstyrrer diltiazem den langsomme (depolariserende) strømmen i spennende vev. Diltiazem forårsakerexcitation-sammentrekning uncoupling i ulike myokardium. Diltiazem giravslapning av koronar vaskulær glatt muskulatur og utvidelse av både store og små koronararterier på legemiddelnivåer som forårsaker liten eller ingen negativeinotrop effekt. Den resulterende økningen i koronar blodstrøm (epikardialog subendokardial) forekommer i iskemiske og ikke-iskemiske modeller og er ledsaget av doseavhengige reduksjoner i systemisk blodtrykk ogreduserer i perifer motstand.

Farmakodynamikk

som andre kalsiumkanalantagonister, reduserer diltiazemsinoatriell og atrioventrikulær ledning i isolert vev og har anegativ inotrop effekt i isolerte preparater. Hos det intakte dyret kan forlengelse AV AH-intervallet ses ved høyere doser.

hos mennesker forhindrer diltiazem spontan andergonovin-provosert kranspulsårer. Det fører til en reduksjon i perifervaskulær motstand og et beskjedent fall i blodtrykket i normotensivenkeltpersoner og i treningstoleransestudier hos pasienter med iskemisk hjertesykdom, reduserer hjertefrekvensen-blodtrykksproduktet for en gitt arbeidsbelastning.Studier til dags dato, hovedsakelig hos pasienter med god ventrikulær funksjon, har ikkeavslørte bevis på negativ inotrop effekt; hjerteutgang, utkastfraksjon og venstre ventrikulær endediastolisk trykk har ikke blitt påvirket.Slike data har ingen prediktiv verdi med hensyn til effekter hos pasienter med dårlig ventrikulær funksjon, og økt hjertesvikt er rapportert hos pasienter med allerede eksisterende nedsatt ventrikulær funksjon. Det er så ennåfå data om interaksjonen av diltiazem og betablokkere hos pasienter meddårlig ventrikulær funksjon. Hvilepuls er vanligvis litt redusert meddiltiazem. Diltiazem reduserer vaskulær motstand, øker hjerteutgangen(ved å øke slagvolumet), og gir en liten reduksjon eller ingen endring ihjertefrekvens.

under dynamisk trening øker diastolisk trykkhemmes, mens maksimalt oppnåelig systolisk trykk vanligvis reduseres.Kronisk behandling med diltiazem gir ingen endring eller økning i plasmacatecholaminer. Det er ikke observert økt aktivitet av renin-angiotensin-aldosteronaksehas. Diltiazem reduserer nyre-og perifere effekter avangiotensin II. Hypertensive dyremodeller responderer på diltiazem med reduksjoneri blodtrykk og økt urinproduksjon og natriurese uten forandringi urin natrium / kalium-forhold.

Intravenøs diltiazemhydroklorid 20 mg forlenger Ahleduksjonstiden og av-noden funksjonelle og effektive refraktære perioder med ca. 20%. I en studie som omfattet orale enkeltdoser av diltiazemhydroklorid 300 mg hos seks normale frivillige, var gjennomsnittlig maksimal Prprolongasjon 14% uten større ENN førstegrads AV-blokk.Diltiazem assosiert forlengelse AV AH-intervallet er ikke mer uttalt ipasienter med første-graders hjerteblokk. Hos pasienter med syk sinus syndrom forlenger diltiazem signifikant sinus sykluslengde (opptil 50% i noen tilfeller).

Kronisk oral administrering av diltiazemhydrokloridtopasienter i doser på opptil 540 mg / dag har resultert i små økninger I PRinterval, og gir noen ganger unormal forlengelse .

Farmakokinetikk

Diltiazem absorberes godt fra mage-tarmkanalen og er gjenstand for en omfattende first pass-effekt, noe som gir en absoluttbiotilgjengelighet (sammenlignet med intravenøs administrering) på ca.40%.Diltiazem gjennomgår omfattende metabolisme hvor bare 2% til 4% avuendret stoff vises i urinen. Legemidler som induserer eller hemmer levermikrosomale enzymer kan endre diltiazem disposisjon.

total radioaktivitetsmåling etter kort Ivadministrasjon hos friske frivillige antyder tilstedeværelse av andre uidentifiserte metabolitter, som oppnår høyere konsentrasjoner enn de avdiltiazem og elimineres saktere; halveringstid for total radioaktivitet er ca 20 timer sammenlignet med 2 til 5 timer for diltiazem.

in vitro-bindingsstudier viser at diltiazem er 70% til 80% bundet til plasmaproteiner. Konkurrerende in vitro ligandbindingsstudier har også vist diltiazemhydrokloridbinding endres ikke ved terapeutisk konsentrasjon av digoksin, hydroklortiazid, fenylbutazon,propranolol, salisylsyre eller warfarin. Halveringstiden for eliminasjon i plasma etter administrasjon av enkelteller flere legemidler er omtrent 3,0 til 4,5 timer. Desacetyldiltiazem er også tilstede i plasma ved nivåer på 10% til 20% av foreldremedisinet og er 25% til 50% like potente som en koronar vasodilator som diltiazem.Minimale terapeutiske plasmakonsentrasjoner av diltiazem synes å ligge i området 50 til 200 ng/mL. Det er avvik fra linearitet når dosestyrken erøkt; halveringstiden økes noe med dosen. En studie som sammenlignet pasienter med normal leverfunksjon med pasienter med cirrhose fant en økning i halveringstiden og en 69% økning i biotilgjengelighet hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. En enkeltstudie med ni pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon viste ingen forskjell i farmakokinetisk profil for diltiazem sammenlignet med pasienter med normal nyrefunksjon.

CARDIZEM La Tabletter. En enkeltdose på 360 mg ofCARDIZEM LA resulterer i detekterbare plasmanivåer innen 3 til 4 timer og peakplasma nivåer mellom 11 og 18 timer; absorpsjon skjer gjennom hele doseringsintervallet. Den tilsynelatende eliminasjonshalveringstiden for CARDIZEM La Tabletter etter enkeltdose eller gjentatt dosering er 6 til 9 timer. Når CARDIZEM La Tabletter ble administrert med en frokost med høyt fettinnhold, ble ikke diltiazem peak og systemicexposures påvirket, noe som indikerer at tabletten kan administreres uten hensyn til mat. DA DOSEN AV CARDIZEM La Tabletter økes fra120 til 240 mg, øker området under kurven 2.5 ganger.

Legemiddelinteraksjoner

Virkningen Av Diltiazem På Andre Samtidig Administrerte Legemidler

Anestetika: depresjon av hjertekontraktilitet, konduktivitet og automatikk samt vaskulær dilatasjon assosiert med anestetika kan forsterkes av kalsiumkanalblokkere.Når det brukes samtidig, bør anestetika og kalsiumblokkere titreresnøye.

Benzodiazepiner: Studier viste at diltiazem økte AUC for midazolam og triazolam med 3 til 4 ganger og Cmax med 2 ganger, sammenlignet med placebo. Eliminasjonshalveringstiden for midazolam ogtriazolam økte også (1,5-2,5 ganger) ved samtidig administrering med diltiazem. Disse farmakokinetiske effektene sett under samtidig administrering av diltiazem kan føre til økte kliniske effekter (f. eks. langvarig sedasjon) av bothmidazolam og triazolam.

Betablokkere: Kontrollerte og ukontrollerte studier tyder på at samtidig bruk av diltiazem og betablokkere vanligvis tolereres godt, men tilgjengelige data er ikke tilstrekkelige til å forutsi effekter av samtidig behandling hos pasienter med dysfunksjonell venstre ventrikkel eller hjerteledningsforstyrrelser.

Administrasjon av diltiazem samtidig medpropranolol hos fem normale frivillige resulterte i økte nivåer av propranolol hos alle forsøkspersoner og biotilgjengeligheten av propranolol økte ca. 50%. In vitro synes propranolol å være fortrengt fra sine bindingssteder bydiltiazem. Hvis kombinasjonsbehandling initieres eller seponeres i forbindelse medpropranolol, kan en justering av propranololdosen være berettiget .

Buspiron: hos ni friske forsøkspersoner økte diltiazem signifikant gjennomsnittlig auc for buspiron 5,5 ganger og Cmax 4,1 ganger sammenlignet medplacebo. Eliminasjonshalveringstiden og Tmax for buspiron ble ikke signifikant påvirket av diltiazem. Forsterkede effekter og økt toksisitet av buspiron kan være mulig ved samtidig administrering med diltiazem. Påfølgende dosejusteringer kan være nødvendig under samtidig administrasjon, og bør baseres på klinisk vurdering.

Karbamazepin: Samtidig administrering av diltiazem og karbamazepin er rapportert å resultere i forhøyede serumnivåer av karbamazepin (40% til 72% økning), noe som resulterer i toksisitet i sometilfeller.

Klonidin: Sinusbradykardi med inhospitalisering og innsetting av pacemaker er rapportert i forbindelse med bruk av klonidin samtidig med diltiazem. Overvåk hjertefrekvensen hos pasienter som samtidig får diltiazem og klonidin.

Ciklosporin: en farmakokinetisk interaksjonmellom diltiazem og ciklosporin har blitt observert under studier som involverer nyretransplanterte og hjertetransplanterte pasienter. Ved nyre-og hjertetransplantasjonrecipienter var en reduksjon av ciklosporindosen fra 15% til 48% nødvendig for å opprettholde ciklosporinkonsentrasjoner tilsvarende de som ble settprior til tillegg av diltiazem. Dersom disse legemidlene skal administreres samtidig, bør ciklosporinkonsentrasjoner overvåkes, spesielt når behandling med diltiazem initieres, justeres eller seponeres. Effekten av syklosporin på plasmakonsentrasjonen av diltiazem er ikke evaluert.

Digitalis: Administrering av diltiazem meddigoksin hos 24 friske menn økte plasmakonsentrasjonene av digoksin ca. 20%. En annen etterforsker fant ingen økning i digoksinnivået hos 12 pasienter med koronararteriesykdom. Overvåk digoksinnivåene ved oppstart, justering og seponering av diltiazembehandling for å unngå mulig over-eller underdigitalisering .

Kinidin: Diltiazem øker auc (0-∞)for kinidin med 51%, eliminasjonshalveringstid med 36% og reduserer oralklaring med 33%. Overvåk bivirkninger av kinidin og juster dosenjustert.

Statiner: Diltiazem har vist seg å øke auc for enkelte statiner betydelig. Risikoen for myopati og rabdomyolyse med statiner som metaboliseres AV CYP3A4, kan øke ved samtidig bruk av diltiazem. Når det er mulig, bruk et ikke-CYP3A4-metabolisert statin sammen meddiltiazem; ellers bør dosejusteringer for både diltiazem og statin vurderes sammen med tett oppfølging for tegn og symptomer på statinrelaterte bivirkninger.

i en crossover-studie med friske frivillige (N=10),resulterte samtidig administrering av en enkeltdose på 20 mg simvastatin ved slutten av en 14-dagersregimen med 120 mg to GANGER daglig diltiazem sr i en 5 ganger økning i auc for meansimvastatin versus simvastatin alene. Personer med økt gjennomsnittsberedskapseksponering av diltiazem viste en større foldeøkning i insimvastatineksponering. Databaserte simuleringer viste at ved en daglig dose på 480 mg diltiazem kan en gjennomsnittlig økning i auc for SIMVASTATIN 8 til 9 ganger forventes. Hvis samtidig administrering av simvastatin med diltiazem er nødvendig, begrensde daglige dosene av simvastatin til 10 mg og diltiazem til 240 mg.

i en randomisert, åpen, 4-veis kryssstudie med ti forsøkspersoner, resulterte samtidig administrering av diltiazem (120 mg diltiazem SR TO GANGER DAGLIG i 2 uker)med en enkeltdose på 20 mg lovastatin i 3 til 4 ganger økning i auc og Cmax for meanlovastatin versus lovastatin alene. I den samme studien var det ingen signifikant endring i 20 mg enkeltdose pravastatin AUC og Cmax ved samtidig administrering av siltiazem. Plasmanivåene av Diltiazem ble ikke signifikant påvirket av lovastatin eller pravastatin.

Påvirkning Av Andre Samtidig Administrerte Legemidler På Diltiazem Inkluderer, Men Er Ikke Begrenset Til:

Rifampicin

samtidig administrasjon av rifampicin og diltiazem senket plasmakonsentrasjonen av diltiazem til ikke målbare nivåer. Samtidig administrering av diltiazem og rifampicin eller en kjent CYP3A4-induktor bør unngås når det er mulig, og alternativ behandling vurderes.

Cimetidin Og Ranitidin

en studie med seks friske frivillige har vist en signifikant økning i peak diltiazem plasmanivåer (58%) OG AUC (53%) etter en 1 ukes kurs av cimetidin ved 1200 mg per dag og en enkeltdose av diltiazem 60 mg.Ranitidin produserte mindre, ikke-signifikante økninger. Effekten kan være forårsaket av cimetidins kjente hemming av hepatisk cytokrom P450, theenzyme-systemet som er ansvarlig for diltiazems førstepassasjemetabolisme. Pasienter som for tiden får behandling med diltiazem, bør overvåkes nøye for endring i farmakologisk effekt ved oppstart og seponering av behandling medcimetidin. En justering av diltiazemdosen kan være nødvendig.

Kliniske Studier

Hypertensjon

i en randomisert, dobbeltblind, parallellgruppe,dose-respons-studie med 478 pasienter med essensiell hypertensjon, ble kveldsdoser MED CARDIZEM la 120, 240, 360 og 540 mg sammenlignet med placebo og til360 mg administrert om morgenen. Gjennomsnittlig reduksjon i diastolisk blodtrykk med ABPM ved omtrent 24 timer etter morgen (4 TIL 8 AM) eller om kvelden (6 TIL 10 PM) administrasjon (dvs. tiden som tilsvarer forventet bunnkonsentrasjon i serum) er vist i tabellen nedenfor:

Gjennomsnittlig Endring I Bunndiastolisk Trykk ved ABPM

en annen randomisert, dobbeltblind,parallellgruppe, dose-responsstudie (n=258) evaluerte CARDIZEM LA etter morgendoser med placebo eller 120, 180, 300 eller 540 mg. Diastolisk blodtrykk målt vedupin kontor cuff sphygmomanometer ved trough (7 AM til 9 AM) redusert på en transparent lineær måte over doseringsområdet studert. Gruppe gjennomsnittlige endringer forplacebo, 120 mg, 180 mg, 300 mg og 540 mg var henholdsvis -2,6, -1,9, -5,4, -6,1 og-8,6 mm Hg.

om tidspunktet for administrasjon påvirker den kliniskefordeler av antihypertensiv behandling er ikke kjent.

Postural hypotensjon er sjelden notert ved plutseligforutsetter en oppreist stilling. Ingen refleks takykardi er forbundet medkroniske antihypertensive effekter.

Angina

EFFEKTENE AV CARDIZEM LA på angina ble evaluert i arandomisert, dobbeltblind, parallellgruppe, dose-respons studie av 311 pasienter med kronisk stabil angina. Kveldsdoser på 180, 360 og 420 mg ble sammenlignet med placebo og til 360 mg gitt om morgenen. ALLE DOSER AV CARDIZEM Laadministrert om natten økte treningstoleransen sammenlignet med placeboetter 21 timer. Gjennomsnittlig effekt, placebo-subtrahert, var 20 til 28 sekunder for alle tre dosene, og ingen doserespons ble påvist. CARDIZEM LA, 360 mg,gitt om morgenen, forbedret også treningstoleransen når den ble målt 25 timersenere. Som forventet var effekten mindre enn effekten målt bare 21 timer etter nattadministrasjon. CARDIZEM LA hadde en større effekt påøke treningstoleransen ved maksimale serumkonsentrasjoner enn ved trough.