Nivået Av Serumalbumin Er Assosiert Med Nyreprognose Hos Pasienter Med Diabetisk Nefropati

Abstrakt

Mål. Selv om hypoalbuminemi ofte finnes hos de fleste pasienter med diabetisk nefropati (dn), er forholdet til alvorlighetsgrad og progresjon av DN stort sett ukjent. Vårt mål var å undersøke sammenhengen mellom serumalbuminnivåer og klinikopatologiske egenskaper og nyreutfall hos pasienter med type 2 diabetes mellitus (T2DM) og biopsi-bevist DN. Materialer Og Metoder. Totalt 188 pasienter med t2dm og biopsi-påvist DN fulgt opp i minst ett år ble inkludert. Pasientene ble delt inn i fire grupper basert på albuminnivåene: normal gruppe: ≥35 g/L (); mild gruppe: 30-35 g/L (); moderat gruppe: 25-30 g/L (); og alvorlig gruppe: <25 g/L (). Nyreutfallet ble definert ved progresjon til terminal nyresykdom. Effekten av serumalbuminnivået på nyreoverlevelse ble estimert ved Bruk Av Cox-regresjonsanalyse. Resultat. Blant tilfellene hadde serumalbuminnivået en signifikant korrelasjon med proteinuri, nyrefunksjon og glomerulære lesjoner. En multivariat cox-regresjonsanalyse indikerte at alvorlighetsgraden av hypoalbuminemi forble signifikant assosiert med et ugunstig nyreutfall, uavhengig av kliniske og histopatologiske egenskaper. I forhold til normalgruppen økte risikoen for progresjon til ESRD slik at hazard ratio (HR) for den milde gruppen var 2,09 (95% KI, 0.67-6.56, ), 6.20 (95% KI, 1,95-19,76,) for den moderate gruppen, og 7,37 (95% KI, 1,24-43.83,) for den alvorlige gruppen. Konklusjon. Disse funnene antydet at hypoalbuminemi var assosiert med en dårligere nyreprognose hos pasienter MED T2DM og DN.

1. Innledning

Diabetisk nefropati (DN), nylig også kalt diabetisk nyresykdom( DKD), er en av de vanligste diabetiske mikrovaskulære komplikasjonene og har blitt den ledende årsaken til kroniske nyresykdommer i verden . DN utvikles hos omtrent 40% av pasienter med type 2 diabetes (T2D), og nesten 20% av disse vil til slutt utvikle seg til terminal nyresykdom (ESRD) . DE tidligere undersøkelsene rapporterte at DN utgjorde omtrent 16,4% og mer enn 44% av ALLE TILFELLER AV ESRD i Henholdsvis Kina og USA. Selv om de renoprotektive tiltakene har blitt implementert universelt for å forbedre glykemi, blodtrykk og serumlipidregulering de siste tiårene, øker risikoen for ESRD og helsebelastningen hos DN-pasienter fortsatt . Å søke ytterligere innsikt i patogenesen og risikofaktorene for DN-utvikling er ekstremt presserende og avgjørende for å fremme klinisk styring av DN.

DN er i stor grad en heterogen nyresykdom, med variabilitet i kliniske kurer, histopatologiske trekk og forskjellige sykdomsbaner. De kliniske egenskapene TIL DN har tradisjonelt blitt beskrevet som glomerulær hyperfiltrering, vedvarende albuminuri, hypertensjon og til slutt progresjon til nyresvikt. Og den typiske histomorfologien til DN viser glomerulær basalmembran (GBM) fortykkelse, mesangial matriseutvidelse, nodule sclerosis og diffus podocyt fotprosess effacement . Selv om en stor mengde studier har etablert bidraget av flere faktorer som alvorlighetsgrad av glomerulære lesjoner og proteinuri i utviklingen AV DN, var antall undersøkelser om sammenhengen mellom serumalbumin og biopsi-bevist DN svært begrenset.

i denne studien hadde vi som mål å undersøke forholdet mellom serumalbuminnivåer og baseline clinicopathological funksjoner hos 188 pasienter MED T2DM og biopsi-bevist DN og å ytterligere evaluere prognostisk nytte av serumalbuminnivåer.

2. Materialer og Metoder

2.1. Etisk Godkjenning

ethics committee Of West China Hospital godkjente denne undersøkelsen. Studieprotokollen var i samsvar med de etiske standarder fastsatt i Helsinki-Erklæringen Fra 1964 og dens senere endringer. Ytterligere informert samtykke ble innhentet fra alle individuelle deltakere for hvem identifiserende informasjon er inkludert i denne artikkelen.

2.2. Pasienter

totalt 291 pasienter MED T2DM og biopsi-bevist DN i West China Hospital Of Sichuan University fra 2008 til 2016 ble gjennomgått, og 188 pasienter var kvalifisert (Figur 1). De generelle indikasjonene for nyrebiopsi i vår nåværende studie var T2DM-pasienter med nyreskade som manglet absolutte kontraindikasjoner, spesielt T2DM-pasienter uten diabetisk retinopati (DR), T2DM-pasienter med åpenbar glomerulær hematuri og / eller plutselig innsettende åpen proteinuri, eller T2DM-pasienter med kort diabetisk varighet (< 5 y). Diagnosen T2DM og DN var i samsvar med standardene som Ble etablert av American Diabetes Association (ADA) i 2017 og Renal Pathology Society i 2010 , henholdsvis. Eksklusjonskriterier var pasienter som sameksisterte med nondiabetic renal diseases (NDRDs) som IgA nefropati eller systemiske sykdommer, spesielt kreft og cirrhose. Pasienter som ble fulgt opp mindre enn 1 år, uten informasjon om serumalbuminnivået, eller som hadde progrediert TIL ESRD før nyrebiopsi, ble også ekskludert.

Figur 1

Flytskjema av studiedeltakere.

2.3. Kliniske Og Patologiske Egenskaper

kliniske data, inkludert alder, kjønn, vekt, høyde, tidligere diabetes, blodtrykk, HbA1c, 24 timer urinprotein, serumkreatinin (mg / dL), estimert glomerulær filtrasjonshastighet (e-GFR, evaluert ved ckd-EPI-formelen), serumalbumin, totalt kolesterol, triglyserid og hemoglobin, ble samlet ved tidspunktet for nyrebiopsi. Informasjon om legemiddelhistorikk, spesielt antidiabetika og raas-hemmer (renin-angiotensin-aldosteronsystem), inkludert angiotensinkonverterende enzym (ACE) – hemmere eller angiotensin II-reseptorblokkere (Arb), ble også samlet ved baseline. Nivået av serumalbumin ble målt ved bromokresolgrønn (BCG). Hypoalbuminemi ble definert som et serumalbumin , og klinisk signifikant hypoalbuminemi ble generelt ansett som en . Gitt at pasientene i denne studien ble delt inn i 4 grupper i henhold til nivået av serumalbumin: normal albumingruppe (≥35 g/L), mild hypoalbuminemigruppe (30-35 g/L), moderat hypoalbuminemigruppe (25-30 g/L) og alvorlig hypoalbuminemigruppe (<25 g/L). Alle nyrebiopsiprøver av denne studien ble rutinemessig undersøkt ved lysmikroskopi, immunfluorescens og elektronmikroskopi. De histologiske lesjonene ble gradert i henhold til De nye kriteriene Fra Renal Pathology Society i 2010 .

2.4. Oppfølging Og Nyreutfall

pasientene ble fulgt opp regelmessig, og informasjon om proteinuri og nyrefunksjon ble samlet inn. Nyreutfallet i denne studien ble definert ved progresjon TIL ESRD, som ble ansett som eller startet renal substitusjonsbehandling.

2.5. Statistisk Analyse

alle statistiske tester ble analysert AV SPSS versjon 22.0 For Windows Inc. (Chicago, IL, USA). De kontinuerlige variablene ble presentert som avvik (SD) eller median med IQR, og kategoriske data ble oppsummert som tall og prosenter. Forskjeller i midler for kvantitative variabler ble evaluert VED bruk AV ANOVA eller Kruskal–Wallis-testen, etter behov. Kategoriske variabler ble sammenlignet med chi-squared testen. Korrelasjoner av serumalbuminnivået med histopatologiske funn ble analysert Ved Spearmans korrelasjonsanalyse og med de kliniske funnene ved delvis korrelasjon justert for baseline alder, kjønn og e-GFR. Kumulativ overlevelse ble presentert Som Kaplan-Meier overlevelseskurver, og overlevelsesrater ble vurdert ved bruk av log-rank-testen. Cox regresjonsmodeller ble utført for å analysere sammenhengen mellom nivåene av albumin og nyreutfall. Serumalbuminnivået ble først beregnet som en kontinuerlig variabel med hazard ratio (HRs) som resulterte fra HVER SD-økning, og de forskjellige albuminnivågruppene som en kategorisk variabel, med normalgruppen ansett som referanse. Faktorene som hadde klinisk betydning eller var assosiert med nyreutfall i univariate analyser () ble inkludert i multivariate cox regresjonsanalyser. Arealet under auc (receiver operating characteristic curve) og INTEGRATED discrimination improvement (IDI) ble analysert ved hjelp av logistisk regresjon for å identifisere diskrimineringsevnen . En tosidig verdi < 0,05 ble vurdert som statistisk signifikant, Og Holm-Bonferroni-metoden ble brukt for å redusere risikoen for en statistisk feil type 1.

3. Resultater

3.1. Kliniske Og Patologiske Karakteristika

totalt 188 pasienter ble rekruttert I denne studien, og det ble ikke observert noen signifikant forskjell mellom de inkluderte og ekskluderte deltakerne på demografiske og kliniske karakteristika, med unntak av e-GFR (Supplerende Tabell 1). Det var 87 (46,3%) pasienter i den normale gruppen, 34 (18,1%) i den milde gruppen, 36 (19,1%) i den moderate gruppen og 31 (16,5%) i den alvorlige gruppen. Ved nyrebiopsi var 129 pasienter menn (68,6%) og gjennomsnittsalderen var år gammel. Median oppfølgingstid var 17 (IQR, 12-103) måneder. Median varighet av diabetes var 90 (36-132) måneder. Medianen for serumkreatininnivået var 1,42 (1,02-1,82) mg/dL, medianen for e-GFR var 51,25 (37,44-77,91) mL/min/1,73 m2, medianen for albuminnivået var 34,15 (27,28-39,38) g/L, og medianen for proteinuri var 4,09 (1,88-6,75) g/dag ved baseline. 152 (80,9%) pasienter fikk RAAS-hemmerbehandling før opptak. 76 pasienter (40,4%) progredierte TIL ESRD fra baseline i oppfølgingsperioden. Fordelingen av glomerulære klasser I, IIa, IIB, III og IV var 5.3% (10), 18.1% (34), 10.6% (20), 50.5% (95), og 15,4% (29), henholdsvis. De alvorlige glomerulære lesjonene (KLASSE III + IV)i de normale, milde, moderate og alvorlige gruppene ble observert i 40 (46.0%), 27 (79.4%), 30 (83.3%), og 27 (87,1%), henholdsvis. Kliniske og patologiske egenskaper hos pasienter med forskjellige serumalbuminnivåer er presentert i Tabell 1.

3.2. Assosiasjoner Mellom Albuminnivået Og De Klinikopatologiske Egenskapene

hos pasientene så vi ingen signifikant sammenheng mellom albuminnivåene med alder, kjønn, varighet av diabetes, glykosylert hemoglobinnivå og forekomst av røyking og hypertensjon (Tabell 1). Det var en signifikant trend for høyere kreatinin, proteinuri og kolesterol og lavere e-GFR og hemoglobin i de moderate og alvorlige gruppene sammenlignet med de normale eller milde gruppene (). Forekomsten av nefrotisk proteinuri og DR var også signifikant høyere i de moderate og alvorlige gruppene enn i de andre gruppene. DET var ingen forskjell i BRUK AV RAAS-hemmere blant gruppene.

korrelasjonene mellom albuminnivåene og klinikopatologiske funn er illustrert I Tabell 2. Albuminnivået viste en signifikant invers korrelasjon med glomerulær klasse (,), så vel som et svakt negativt forhold TIL IFTA-score (, ), interstitiell betennelsesscore (,) og arteriolar hyalinosescore (,). Videre hadde albuminnivået en sterk invers korrelasjon med proteinuri (,) og kolesterol (, ) og en positiv korrelasjon med e-GFR (, ) eller hemoglobin (, ) ved justering for baseline alder, kjønn og e-GFR.

3.3. Serumalbuminnivå Og Nyreutfall

kaplan-Meier overlevelsesanalysen foreslo en samlet 5-års nyreoverlevelsesrate på 29,0% hos alle pasientene. Pasienter med forskjellige albuminnivåer hadde 5 års renal overlevelse på 64,14% (normal gruppe), 35,70% (mild gruppe), 10,54% (moderat gruppe) og 0% (alvorlig gruppe). Median overlevelsestid for ESRD etter nyrebiopsi var henholdsvis 31 måneder, 24 måneder og 16 måneder for de milde, moderate og alvorlige gruppene. Som vist i Figur 2 ble nyreoverlevelsen signifikant forverret av graden av hypoalbuminemi (log-rank test ). Den univariate cox-analysen viste at albuminnivået kunne påvirke nyreutfallet signifikant hos disse pasientene (hazard ratio (HR), per sd av serumalbumin 0,35, 95% konfidensintervall (KI), 0,27-0,46 ). Sammenlignet med den normale gruppen (referanse) økte risikoen for nyresvikt med albuminnivånedgangen: HRs var 2,99 (95% KI, 1,36-6,61 ) for den milde gruppen, 6,03 (95% KI, 3,05-11,95 ) for den moderate gruppen og 13,74 (95% KI, 6,63-28.44,) for den alvorlige gruppen. De justerte timer av albumin for nyreutfall er vist i Tabell 3. Etter justering for viktige kliniske variabler, nyrepatologiske funn og BRUK AV RAAS-hemmer (modell 3), var lavere nivåer av albumin uavhengig forbundet med en høyere risiko FOR ESRD(HR, per SD av serumalbumin 0,21, 95% KI, 0,06-0,67). Og HRs var 2,09 (95% KI, 0,67-6,56 ) for den milde gruppen, 6,20 (95% KI, 1,95-19,76 ) for den moderate gruppen, og 7,37 (95% KI, 1,24-43,83 ) for den alvorlige gruppen, sammenlignet med referansen. I modell 3 var e-GFR også en uavhengig risikofaktor for nyreprognose hos pasienter med DN (Supplerende Tabell 2).

Figur 2

Kaplan-Meier-kurver av renal overlevelse hos DN-pasienter med forskjellige serumalbuminnivåer. 5-års nyreoverlevelsesrate ble estimert til henholdsvis 64,14%, 35,70%, 10,54% og 0% for gruppene normal (≥35 g/L), mild (30-35 g/L), moderat (25-30 g/L) og alvorlig (<25 g/L). Median overlevelsestid for ESRD etter nyrebiopsi var henholdsvis 31 måneder, 24 måneder og 16 måneder for de milde, moderate og alvorlige gruppene. Det var en signifikant forskjell i renal overlevelse mellom to grupper ().

i den multivariate modellen, inkludert alder, kjønn, e-GFR og log (urinprotein) ved baseline, forbedret tillegg av serumalbumin som en kategorisk variabel AUC fra 0,80 til 0,87. Å legge til serumalbumin i modellen forbedret imidlertid ikke diskrimineringen av utfallet (95% KI, (-0,21, -0,10)).

4. Diskusjon

i denne studien undersøkte vi forholdet mellom serumalbuminnivåer og kliniske patologi og nyreutfall hos 188 pasienter MED T2DM og biopsi-bevist DN. Resultatene viste at albuminnivået hadde en signifikant invers korrelasjon med proteinuri, kolesterol og histopatologisk skade, inkludert glomerulære lesjoner, IFTA, interstitiell betennelse og arteriolær hyalinose, og en positiv korrelasjon med nyrefunksjon og hemoglobin. Alvorlighetsgraden av hypoalbuminemi var dessuten signifikant assosiert med et ugunstig nyreutfall, uavhengig av kliniske og histopatologiske egenskaper. Deltakere med det laveste nivået av albumin mot den normale gruppen viste en 7,37 ganger større risiko for ESRD. Dermed antydet resultatene av denne studien at lave nivåer av serumalbumin kan ha prognostisk nytte i DN. Våre observasjoner om at pasienter med lavere nivåer av serumalbumin var mer tilbøyelige TIL Å utvikle SEG TIL ESRD, kan varsle nefrologer om at slike pasienter bør følges opp nøye og muligens gis en mer aggressiv behandling.

en tidligere Studie fra Japan fant også at serumalbuminnivået var uavhengig assosiert med proteinuri hos Japanske DN-pasienter , og en annen studie undersøkte effekten av hypoalbuminemi på utviklingen av nyresykdom hos 343 Kaukasiske (77%) og svarte pasienter med DN. De fant at hypoalbuminemi også var signifikant forbundet med graden AV gfr-nedgangen. Diagnosen AV DN i studiene var imidlertid ikke basert på patologien, men på kliniske manifestasjoner. Gitt at ikke-diabetisk nyresykdom (NDRD) er vanlig (27-82.9%) blant diabetespasienter som gjennomgår nyrebiopsi, kan resultatene i studiene være mindre overbevisende. Dermed kan funnene i denne studien utført blant pasienter med biopsi-basert diagnose AV DN være mer berettiget.

Humant serumalbumin, som det mest representerte plasmaproteinet, syntetiseres i leveren og utskilles i det vaskulære rommet for å distribuere i alle kroppsvev . Det spiller en avgjørende rolle i opprettholdelsen av homeostase og gjør en balanse mellom hydrostatisk og kolloid osmotisk trykk i kar . Serumalbumin har også mange fysiologiske funksjoner, inkludert binding av mange forskjellige stoffer, som hormoner, ioner og stoffer , antiinflammatorisk funksjon og antioksidantegenskaper . Økende bevis har vist at hypoalbuminemi var forårsaket av utilstrekkelig energi-eller proteininntak, nedsatt leversyntese, redusert intestinal absorpsjon, økt vevskatabolisme eller økt tap, og er en viktig risikofaktor og prediktor for økt morbiditet/mortalitet til tross for de impliserte sykdommene . I denne studien foreslo resultatene sterkt at serumnivåene av albumin relatert til nyreprognosen. Serumalbuminnivået hadde dessuten en signifikant invers korrelasjon med proteinuri og glomerulære lesjoner, to kjente risikofaktorer FOR DN-progresjon, noe som kan gi noen forklaring på sammenhengen mellom hypoalbuminemi og nyreutfall. Dette var imidlertid ikke den eneste mulige årsaken.

Moshage et al. rapportert at albumin var et negativt akuttfaseprotein under inflammasjon, og reduksjonen i albuminnivået var assosiert MED EFFEKTEN AV IL-1, IL-6 og TNF-α på hepatisk syntese. Zhang og Frei fant at normale konsentrasjoner av albumin selektivt kunne hemme tnf-α-indusert ekspresjon av vaskulær celleadhesjonsmolekyl – 1 (VCAM-1) for å dempe betennelsen. Og Resultatene Av Michelis et al. indikerte at modifiserte / oksiderte albumin molekyler hos diabetespasienter har en nøkkelrolle i akselererende oksidativt stress (OS), betennelse, og endotelskade som involverer nøytrofil aktivering på grunn av besitter de proinflammatoriske egenskaper. Så, nivået av serumalbumin, til en viss grad, kan gjenspeile graden av betennelse og OS. Tatt alle de ovennevnte bidragsytere sammen, var det mulig at kronisk inflammatorisk tilstand, reflektert som hypoalbuminemi, akselerert prosessen med nyrefunksjonen forverring, muligens ved å indusere oksidativt stress og endotelial inflammatorisk skade . Den hypotesen har også blitt påvist hos både de ikke-diabetespasienter og diabetespasienter .

Vanligvis ble pasientene med DN ofte ledsaget av en lidelse av lipidmetabolisme. Dessverre, i vår studie hypoalbuminemi var negativt korrelert med nivået av kolesterol, som i sin tur forverret dyslipidemi, forårsaker en ond sirkel som fører til mer alvorlig toksisk skade på nyrene indusert av lipid. I tillegg fant denne studien også at serumnivået av albumin positivt korrelert med nivået av e-GFR og hemoglobin. Pasientene med lavere albuminnivå hadde nedsatt nyrefunksjon og hemoglobinnivå. Økende bevis antydet at nedsatt nyrefunksjon kan føre til akkumulering av inflammatoriske faktorer, som i retur kan forverre nyreskade . Videre kan progresjonen av DN ytterligere føre til redusert protein-og energiinntak, og følgelig underernæring med en resulterende mer alvorlig hypoalbuminemi . Videre var pasientene med hypoalbuminemi også utsatt for anemi, noe som kan resultere i en anemi-indusert hypoksi som akselererer nyreskade hos disse pasientene . Likevel trenger den nøyaktige underliggende mekanismen for hypoalbuminemi forbundet med nyreprognosen mer klinisk og eksperimentell bevis for å verifisere.

det er bemerkelsesverdig at resultatene av denne studien indikerte prognostisk effekt av hypoalbuminemi; det etterfølgende spørsmålet var hvordan man kunne forbedre nyreprognosen til disse pasientene. Økende bevis antydet at behandlingen MED RAAS-hemmere var effektiv, ikke bare for å redusere nivået av albuminuri, men også for å opprettholde nivået av serumalbumin . Videre rapporterte flere eksperimentelle og kliniske studier at pentoksifyllin kan forsinke nyresykdomsprogresjon og redusere albuminuri nivået på grunn av å ha antioksidant, antiinflammatorisk og antifibrotisk egenskaper . Beraprostnatrium (bps), en prostaglandinanalog, hadde også kapasitet til å forbedre nyrefunksjonen og redusere proteinutskillelsen i urin via redusert inflammatorisk cytokinproduksjon og oksidativt stress, påvist hos dn-rotter . Om de latente fordelene av den antiinflammatoriske og antiproteinuriske effekten til en viss grad var avhengig av en økning i serumalbuminnivået, var imidlertid ukjent i disse tilfellene. I tillegg har et lavprotein diett (lpd) blitt rådet til å forbedre uremiske symptomer og redusere nyresykdomsprogresjonen hos pasienter med CKD (inkludert DN), noe som kan være en annen årsak til hypoalbuminemi. Ketoanaloger, som inneholdt de essensielle aminosyrene, i forbindelse MED LPD-behandling, hadde blitt rapportert å forsinke nyrefunksjonsnedgangen, redusere albuminuri og forbedre lipidmetabolismen uten å forringe ernæringsstatusen – den underliggende mekanismen som nødvendiggjør videre forskning for å avklare—

noen begrensninger i denne studien bør noteres. For det første var det en retrospektiv kohortstudie, og seleksjonsbias var uunngåelig. For det andre bør sammenhengen mellom serumalbuminnivåendringer og nyreprognosen med forsiktighet betraktes som korrelasjon i stedet for årsakssammenheng. For det tredje ble serumalbuminnivåene bare analysert ved baseline og nyreutfallet ble evaluert ved bruk av en e-GFR. For det fjerde kan oksidative modifikasjoner av serumalbumin også føre til «fiktiv» hypoalbuminemi på grunn av undervurdering av faktiske albuminnivåer ved BRUK AV BCG-metoden i denne studien. Til slutt kontrollerte vi ikke de terapeutiske intervensjonene eller diettinntaket ved baseline og under oppfølgingen.

5. Konklusjoner

oppsummert fant vår studie at det lavere serumnivået av albumin var assosiert med redusert nyrefunksjon og dårlig nyreprognose hos pasienter MED T2DM og DN, uavhengig av kliniske og histopatologiske egenskaper. Videre er flere kliniske undersøkelser berettiget til å verifisere om korreksjonen av hypoalbuminemi kan forbedre nyreprognosen hos pasienter med DN.

Datatilgjengelighet

de kliniske og patologiske dataene til ALLE DN-pasientene som brukes til å støtte funnene i denne studien, er ikke gjort tilgjengelige for å beskytte pasientenes personvernrettigheter.

Interessekonflikter

forfatterne erklærer at de ikke har noen interessekonflikt.

Anerkjennelser

denne studien ble støttet av Et Stipend 81670662 fra National Natural Science Foundation Of China.

Utfyllende Materialer

Utfyllende Tabell 1: de kliniske egenskapene til de ekskluderte og inkluderte pasientene i denne studien. Supplerende Tabell 2: Cox regresjonsanalyse av risikofaktorer for nyreutfall hos DN-pasienter. (Supplerende Materialer)