Omim Entry – # 145600-ONDARTET HYPERTERMI, FØLSOMHET FOR, 1; MHS1

TEKST

et nummertegn (#) brukes med denne oppføringen fordi en form for ondartet hypertermi (MHS1) er forårsaket av heterozygot mutasjon i ryanodinreseptor genet (RYR1; 180901) på kromosom 19q13.

Malign hypertermi følsomhet (MHS), en skjelettmuskulatur lidelse oftest arvet som en autosomal dominant egenskap, er en av de viktigste årsakene til død på grunn av anestesi. Hos følsomme personer utløses en ondartet hypertermi episode ved eksponering for ofte brukte flyktige bedøvelsesmidler som halotan eller depolariserende muskelavslappende midler som succinylkolin. En fulminant mh-krise er preget av en kombinasjon av hypertermi, skjelettmuskelstivhet, takykardi eller arytmi, respiratorisk og metabolsk acidose og rabdomyolyse. Bortsett fra denne følsomheten for utløsende midler, ER MHS-pasienter ikke klinisk skilt fra den generelle befolkningen (sammendrag Av Monnier et al., 1997).

Genetisk Heterogenitet Av Følsomhet for Ondartet Hypertermi

Andre mhs loci inkluderer MHS2 (154275) på kromosom 17q; MHS3 (154276) på kromosom 7q; MHS4 (600467) på kromosom 3q; MHS5 (601887), forårsaket av mutasjon I cacna1s genet (114208) på kromosom 1q32; og mhs6 (601888) På Kromosom 5p.

Denborough et al. (1962) observert en familie der 11 av 38 personer som hadde generell anestesi utviklet eksplosiv hypertermi og døde. De 11 inkluderte far-datter, mor-sønn, og mor-datter kombinasjoner. Denborough et al. (1970, 1970) fant at ondartet hyperpyreksi ofte var forbundet med hypertonicitet av frivillige muskler og økning av serum kreatinfosfokinase (CPK), fosfat og kalium, noe som indikerer alvorlig muskelskade. Alvorlig laktacidose oppstod også. Forfatterne foreslo at ‘lekkende’ cellemembraner var involvert. Høye NIVÅER AV CPK ble funnet hos en pasient som hadde overlevd ondartet pyreksi og i sin far, fars tante og søster. To av slektningene viste mild myopati som hovedsakelig påvirket bena. Wilson et al. (1967) bemerket at denne tilstanden er en farmakogenetisk lidelse, og foreslo at ‘frakobling av oksidativ fosforylering’ er defekten.

Hos pasienter Med ondartet hyperpyreksi, King Et al. (1972) fant forhøyede nivåer av serum CPK og kliniske funn av en dominerende arvelig myopati. King et al. (1972) refererte Til tilstanden Som ‘Evans myopati’, som var navnet På Denboroughs opprinnelige familie som hadde minst 57 berørte personer. King et al. (1972) fant hyperpyreksi i et tilfelle av den dominerende formen av myotonia congenita (160800).

I en gjennomgang uttalte Nelson Og Flewellen (1983) at halvparten av pasientene som utvikler syndromet har hatt tidligere anestesi uten anerkjent malign hypertermi.

Hopkins et al. (1991) foreslo at varmeslag er en manifestasjon av ondartet hypertermi. De testet 2 menn i militærtjeneste som hadde episoder av anstrengende varmeslag og deres nærmeste familiemedlemmer for følsomhet for ondartet hypertermi ved in vitro kontrakturtester (IVCT) på skjelettmuskelprøver. Muskel fra begge indekspersonene hadde en normal respons på koffein, men en unormal respons på halotan. Muskel fra far til 1 pasient hadde en unormal respons på halotan, og at fra far til den andre pasienten hadde en unormal respons på ryanodine.

Alvorlig rabdomyolyse er et viktig klinisk trekk ved bedøvelsesindusert malign hypertermi. Flere nonanesthetic utløsere av rabdomyolyse har blitt beskrevet i mottakelige personer: alvorlig trening i varme forhold, nevroleptika, alkohol og infeksjoner. Denborough et al. (1994) rapporterte en pasient som utviklet alvorlig rabdomyolyse etter en virusinfeksjon, som senere ble vist å være utsatt for ondartet hypertermi, og hvis far og bestefar syntes å ha dødd av rabdomyolyse etter virusinfeksjoner. Faren til proband var en sunn 32 år gammel mann da han utviklet en influensalignende sykdom i 1989. Han utviklet tegn på rabdomyolyse med akutt nyresvikt som krever dialyse og alvorlig hevelse i begge kalver, noe som var intenst smertefullt og forbundet med iskemiske forandringer. Serum kreatin ble forhøyet. Til tross for fasciotomier av både kalver og lår døde han 72 timer etter opptak til sykehus. En 4 ganger økning i antistofftiter mot influensa B-virus ble vist. Probanden, da 13 år gammel, utviklet lignende symptomer på virussykdom forbundet med vondt kalver 2 dager etter at farens sykdom begynte. Han viste markant forhøyet kreatinkinase, men gjorde en rask gjenoppretting innen 2 dager. Hans kreatinkinase forble vedvarende hevet og hans eneste søster hadde også en hevet serum kreatinkinase. Farfaren til probanden, som tidligere hadde vært frisk, døde i en alder av 33 år med nyresvikt etter en lignende influensalignende sykdom. Selv om det ikke var noen familiehistorie med alvorlig negativ respons på anestesi, viste in vitro muskeltester utført på proband i en alder av 17 år at han var utsatt for MH. Muskelkontraktur forekom med både halotan og koffein.

Denborough et al. (1982) fant følsomhet for ondartet hyperpyreksi og tilhørende muskelavvik hos 5 av 15 foreldre hvis barn hadde dødd av plutselig barnedødssyndrom (SIDS). En 28 år gammel mann, hvis sønn hadde dødd AV SIDS i en alder av 16 måneder, hadde hatt 3 hjertestans etter appendektomi ved 19 år og moren hadde alvorlig hyperpyreksi etter hysterektomi. En 26 år gammel mann, hvis datter døde av SIDS i en alder av 4 måneder, hadde en søster i alderen 12 år med en alvorlig myopati som påvirket bena siden fødselen som ble diagnostisert som arthrogryposis multiplex. En kvinne, i alderen 27, hvis sønn døde AV SIDS i en alder av 10 uker, hadde en bestefar som nesten døde under anestesi for arteriell graft på beinet i en alder av 55 år. Denborough et al. (1982) siterte rapporter som tyder på at mange babyer som dør AV SIDS har høy kroppstemperatur og viser patologiske endringer i tarmen som ligner på varmeslag. Gericke (1991) foreslo at hypertermi og varmesjokkproteiner kan ha teratogene effekter på kollagen under fosterlivet.

Deufel et al. (1992) rapporterte en pasient med kronisk myopati som begynte i alderen 2 år og preget av markert muskel svakhet, forhøyet serum kreatinkinase og en tydelig utvidelse og økning av muskel mitokondrier på biopsi. IVCT viste en særlig alvorlig MHS-tilstand. Begge foreldrene hadde MHS, noe som tyder på at barnet var homozygot for uorden. Funnene antydet en sammenheng mellom MHS og myopati.

Eng et al. (1978) observert malign hypertermi hos et barn med autosomal dominant sentralkjernemuskelsykdom (CCD; 117000). Islander et al. (1995) presenterte RESULTATENE AV IVCT på familiemedlemmer av en jente MED CCD. Selv om ingen av de andre familiemedlemmene hadde myopati enten klinisk eller ved biopsi, hadde 6 slektninger i forløpende generasjoner enten positive eller tvetydige in vitro kontrakturtester i et mønster som var i samsvar med autosomal dominant overføring av MHS. Islander et al. (1995) foreslo at friske medlemmer av familier med proband med CCD kunne være i fare for å være utsatt for ondartet hypertermi, selv om de selv ikke har sentral kjernemyopati. De foreslo også AT CCD og følsomhet for ondartet hypertermi kunne være pleiotrope effekter av det samme genet.

Fagerlund et al. (1996) beskrev en slekt der en 2 år gammel jente ble funnet å ha en alvorlig form for sentral kjernesykdom. Selv om hun ikke ble studert med en diagnostisk IVCT på grunn av sin unge alder, ble andre familiemedlemmer studert. MHS ble diagnostisert hvis både testen med halotan og testen med koffein var patologisk, og malign hypertermi equivocal (MHE) hvis bare en av testene var patologisk. Den proband far og farmor ble utpekt MHE, mens en bror og en søster av bestemor ble merket MHS. Overraskende, DNA-studier utført på tilgjengelige familiemedlemmer avdekket rekombinasjon mellom mhs locus og RYR1 markører, og ingen av 5 spesifikke RYR1 genmutasjoner kunne identifiseres i familien. Fagerlund et al. (1996) konkluderte med at på grunn av den kjente heterogeniteten TIL MHS og den mulige heterogeniteten TIL CCD, er det mulig at 2 uavhengige lidelser var segregerende i familien.

Tobin et al. (2001) rapporterte tilfelle av en 12 år gammel gutt som hadde en episode av ondartet hypertermi etter generell anestesi for en brukket arm. Åtte måneder senere, gutten presentert etter å ha spilt i en fotballkamp med stress-indusert hyperpyreksi, inkludert diaforese, muskelsvakhet og stivhet, anfallsaktivitet, respirasjonsstans, ventrikkelflimmer, og acidose. Post mortem undersøkelse var unremarkable, men en mutasjon I ryr1 genet (180901.0004) ble identifisert. Pasientens far bar også mutasjonen.

Manning et al. (1998) rapporterte 2 familier med MHS. Proband i den første familien hadde utbrudd AV EN MH-krise i en alder av 12 år mens de gjennomgikk oftalmisk kirurgi. Ti minutter etter initiering av anestesi med halotan og succinylkolin steg kroppstemperaturen til 37,4 grader C, ledsaget av myoglobinuri, masseter spasmer og ventrikulær arytmi. Maksimalt kaliumnivå var 4,8 mEq / l, og hans maksimale kreatinkinase nivå steg dramatisk. Pasienten overlevde uten følgetilstander, selv om dantrolenbehandling ikke ble gitt. Proband i den andre familien hadde en mh-krise med halotan og succinylkolin mens de gjennomgikk ortopedisk kirurgi for første gang i en alder av 27 år. Maksimal temperatur registrert under krisen var 39.2 grader C. varigheten av anestesi før utvikling AV mh-krisen var 90 minutter. Andre kjennetegn ved krisen inkluderte masseter spasm, upassende tachypnea og sinus takykardi. Maksimal hjertefrekvens ble målt ved 150 bpm og maksimal CK-nivå var mer enn 2500 U / l. Begge pasientene hadde en mutasjon I ryr1-genet (180901.0010).

Sambuughin et al. (2001) rapporterte 2 ikke-relaterte familier med MHS. Proband av 1 familie utviklet livstruende tegn på MH da hun ble bedøvet for tonsillektomi ved 9 år. Anestesi ble indusert med tiopentalnatrium og opprettholdt med halotan. Ved injeksjon av succinylkolin for å lette intubasjon av luftrøret utviklet pasienten global skjelettmuskelstivhet, og munnen kunne ikke åpnes. To brødre hadde positive in vitro kontraktur tester, som gjorde pasienten. Proband i den andre familien utviklet tegn PÅ MH da hun ble bedøvet for maxillary-mandibular advancement-augmentation genioplasty ved 15 år. Anestesi ble indusert med propofol og fentanyl, og nasotracheal intubasjon ble oppnådd etter lokal påføring av lidokain; anestesi ble opprettholdt med isofluran. Tegn på MH utviklet seg mellom 1 og 2 timer etter induksjon av anestesi. I ettertid, proband og hennes søster ble funnet å ha utvetydig mh-positive in vitro kontraktur respons på koffein og halotan. Berørte medlemmer av begge familier hadde samme 3-bp-sletting I ryr1-genet (180901.0017).

Guis et al. (2004) rapporterte en stor familie hvor 17 pasienter ble diagnostisert MED MHS AV IVCT. Lidelsen ble arvet i en autosomal dominant mønster. Muskelbiopsi viste en uventet forekomst av multiminikorer hos 16 av de 17 pasientene (95%). Multiminicore lesjoner ble observert i både type 1 og type 2 fibertyper. Ingen sentrale kjerner ble identifisert. Genetisk analyse oppdaget sammensatte heterozygositet for 2 missense mutasjoner I ryr1 genet (180901.0023 og 180901.0024) som segregert med sykdommen fenotype. Bare 2 av de 17 pasientene hadde klinisk muskelinvolvering. Guis et al. (2004) understreket at fenotypen i denne familien var påfallende forskjellig fra enhver rapportert fenotype, noe som viser en signifikant sammenheng MELLOM MHS og multiminicore myopati.

Sambuughin et al. (2009) fant at 3 av 6 Afroamerikanske menn med anstrengende rabdomyolyse hadde antatte mutasjoner I ryr1-genet. Anstrengende rabdomyolyse ble definert som akutt muskelnekrose med myalgi, hovne muskler, økt serumkreatinkinase og myoglobinuri etter anstrengende fysisk trening. Alle 6 pasienter ble diagnostisert MED MHS etter koffein og halotan kontraktur test på skjelettmuskel biopsi. Bare 1 av pasientene hadde en klinisk episode av ondartet hypertermi under anestesi, men han hadde ikke en patogen RYR1-mutasjon. Funnene antydet at det kan være en sammenheng mellom anstrengende rabdomyolyse og MHS, Og Sambuughin et al. (2009) foreslo at noen pasienter med uforklarlig anstrengende rabdomyolyse kan ha en mutasjon I ryr1-genet.

Kongesyndrom

Konge et al. (1972) rapporterte en gruppe pasienter med myopati og malign hyperpyreksi som også hadde fysiske abnormiteter, inkludert kort statur, kryptorchidisme, pectus carinatum, lumbal lordose, thorax kyfose og uvanlige facies. De bemerket at denne formen FOR Mh, kalt King syndrom, var sannsynlig å komme til oppmerksomhet under korrigerende kirurgi. King og Denborough (1973) beskrev 4 ubeslektede gutter med en sakte progressiv myopati, så vel som ptose, kortvoksthet, lavtliggende ører, malar hypoplasi, skjelettdeformiteter, og kryptorkisme. Alle hadde blitt identifisert etter episoder av ondartet hypertermi der 3 av guttene døde. Intelligens var normalt i alle 4.

Isaacs and Barlow (1973) rapporterte en familie med dominerende arv av maligne hyperpyreksi og dysmorfe trekk som inkluderte skoliose, ptose, strabismus, dislokasjon av skuldre og patellas, pes cavus, pektusdeformitet, under gjennomsnittlig IQ og forhøyet kreatinkinase.

Pinsky (1972) Og Kaplan et al. (1977) bemerket at de dysmorfe egenskapene hos personer Med King syndrom og ondartet hyperpyreksi lignet de som ble observert I Noonan syndrom (163950).

McPherson og Taylor (1981) rapporterte Et tilfelle Av King syndrom hos en jente og bemerket at alle tidligere tilfeller hadde vært hos menn. Saul et al. (1984) rapporterte en berørt kvinne. Steenson Og Torkelson (1987) rapporterte et tilfelle Av King-syndromet der det ikke var noen pectus carinatum eller kryptorchidisme; pasienten hadde mental retardasjon.

Isaacs and Badenhorst (1992) beskrev Hva De refererte Til Som King-Denborough syndrom hos en hvit mannlig tenåring som fra fødselen hadde blitt notert å ha lavt sett ører, høybuet gane, undescended testikler og bilateral pes cavus. Pasienten hadde angivelig uforklarlig høy feber i den umiddelbare postoperative perioden etter operasjon for undescended testikler og pes cavus. Under tonsillektomi i alderen 14 år hadde pasienten en hypertermisk krise. Fysisk undersøkelse på den tiden viste pektus deformitet, kyphoscliosis, downslanting palpebral sprekker, lang overleppe, fremspringende nese og redusert IQ. Serumkreatinkinase ble økt, og muskelbiopsi viste en variasjon i fiberstørrelse og noen de – og regenererende fibre. Muskelspenningsstudier bekreftet økt følsomhet for ondartet hypertermi. Pasientens mor hadde også økt serum kreatinkinase, høybuede føtter og en positiv muskelspenningstest.

Chitayat et al. (1992) beskrev et isolert tilfelle i en 9 år gammel gutt som hadde, i tillegg til De vanlige egenskapene Til King-syndromet, dilatasjon av hjerteventriklene, aorta og lungearterien. Selv om han ble antatt å ha en medfødt myopati og hadde forbigående økning i kreatinkinase nivåer under anestesi, malign hypertermi ikke forekomme. Chitayat et al. (1992) konkluderte med at manifestasjonene Av King-syndromet kan skyldes ulike medfødte myopatier, og at det i alle tilfeller sannsynligvis er økt risiko for ondartet hypertermi.

Graham et al. (1998) gjennomgikk tilfellene av 14 tidligere rapporterte pasienter og beskrev en ny pasient, en 7 år gammel jente, Med King-syndromet og de unike funnene av diafragmatisk eventrasjon, tethered ryggmargen og alvorlig mangel på type 2 skjelettmuskelfibre. De foreslo At King-syndromet representerer en fenotype som er vanlig for flere forskjellige sakte progressive medfødte myopatier. Graham et al. (1998) kommenterte at selv om Det er betydelig overlapping Med Noonan syndrom, hadde Ingen King syndrom pasient blitt rapportert Med noonan kombinasjon av hypertelorisme, epicanthic folder, lymfødem, blødning diatese, og karakteristiske hjertefeil.

D ‘ Arcy et al. (2008) rapporterte en 27 år gammel kvinne Med King-Denborough syndrom og følsomhet for ondartet hypertermi. Hun ble født på sikt etter en graviditet komplisert av reduserte fosterbevegelser og seteleie. Ved fødselen ble hun kjent for å ha hypotoni, ptosis, høybuet gane, fremtredende filtrum og scaphocephaly. Faren og farfaren hadde medfødt ptosis, men ingen andre tegn på nevromuskulær sykdom. Hun gjennomgikk kirurgi for ptosis i alderen 2 og 9 år uten komplikasjoner. Ansikts og proksimale lem svakhet ble mer tydelig med alderen, og hun utviklet kyphoscoliosis, myopathic facies med flat midface, fremtredende columella, og svømmehud hals. EN EMG var myopatisk og serum kreatinkinase ble økt. I en alder av 15 år, hun utviklet hypertermi under kirurgi for skoliose reparasjon, og påfølgende muskel testing bekreftet mottakelighet for ondartet hypertermi. Genetisk analyse identifiserte en heterozygot mutasjon i ryr1-genet (K33E; 180901.0038), noe som indikerer AT ryr1-mutasjoner står for en viss andel av pasientene med dette syndromet.

Kalow (1970) rapporterte en omfattende påvirket slekt med autosomal dominant arv av malign hyperpyreksi og refererte til 11 andre tilfeller av familiær forekomst. Han bemerket at muskelstivhet er en funksjon av syndromet.

McPherson og Taylor (1982) rapporterte 12 Wisconsin-familier segregerende MHS, hvorav noen ble omfattende påvirket i et dominerende stamtavlemønster.

Ellis et al. (1978) Og Nelson Og Flewellen (1983) konkluderte med at ondartet hypertermi utviser multifaktoriell arv.

Denborough (1977) utviklet en in vitro kontrakturtest (IVCT) for malign hyperpyreksi ved bruk av et lite segment av skjelettmuskulatur fra pasienter. Koffein, halotan, succinylkolin og økt kalium induserte overdrevne sammentrekninger. Et dilantinlignende legemiddel hemmet halotanresponsen og basalrykningen in vitro, og kunne antagelig ha profylaktisk verdi in vivo. Denborough (1977) bemerket at høy CPK og muskelavfall var nyttig for å identifisere subkliniske berørte personer.

Ball and Johnson (1993) foreslo at bare ca 50% av familier med ondartet hypertermi har en mutasjon AV skjelettmuskel RYR1 genet på 19q13.1-q13.2. Dermed kan presymptomatisk testing basert PÅ dna-markører bare tilbys til et begrenset antall familier der kobling til markører fra den regionen klart har blitt vist.

Hogan (1997) påpekte at normotermi ikke utelukker diagnosen ondartet hypertermi. Hypertermi kan være et sent tegn, som i proband beskrevet Av Monnier et al. (1997).

Anetseder et al. (2002) foreslått en minimal invasiv test for følsomhet for ondartet hypertermi som erstatning for kontrakturprøven, som krever en åpen muskelbiopsiprøve. De postulerte at intramuskulær injeksjon av koffein øker lokalt karbondioksidtrykk hos personer som er utsatt for hypertermi, men ikke hos de som ikke er følsomme eller hos friske personer. De målte karbondioksidtrykk i rectus femoris muskel under lokal stimulering med koffeininjeksjoner hos 12 pasienter utsatt for ondartet hypertermi, hos 8 ikke-følsomme individer og i 7 friske kontroller. En ren separasjon ble observert i karbondioksidtrykkverdier mellom følsomme og ikke-følsomme individer.

Monnier et al. (2005) rapporterte resultatene av korrelasjonsstudier utført med molekylære, farmakologiske, histologiske og funksjonelle data oppnådd fra 129 IVCT-bekreftede mhs-familier og 46 potensielle mhs-familier. Omfattende molekylær analyse identifiserte en variant i 60% AV MHS-familiene med positive IVCT-tester. Ved hjelp av funksjonell analyse, Monnier et al. (2005) tildelt en årsakssammenheng for 7 RYR1-mutasjoner som de foreslo å legge til panelet AV MHS-mutasjoner som brukes til genetisk testing. IVCT-testing hos 196 genetisk bekreftede mhs-pasienter resulterte i 99,5% følsomhet. IVCT-positive / mutasjonsnegative diagnoser ble etablert hos 3,1% av 160 testede pasienter som ikke hadde familiemutasjonen, selv om forfatterne foreslo muligheten for et andre mhs-trekk i slike familier.

Nelson og Flewellen (1983) bemerket at dantrolennatrium er det primære spesifikke terapeutiske middel for malign hypertermi. Dantrium kan gis intravenøst. Oral administrasjon av dantrolene er godkjent AV FDA for profylaktisk oral administrasjon før kirurgi. Dantrolen brukes for kronisk spastisitet og dens effektivitet i malign hypertermi synes å være relatert til sin virkning på skjelettmuskulatur hvor det knytter eksitasjon-sammentrekning kopling, sannsynligvis ved å forstyrre frigjøring Av Ca (2+) fra sarcoplasmic retikulum.

Schmitt et al. (1974) rapporterte en familie der 2 barn hadde dødd av ondartet hyperpyreksi. Skjelettmuskelbiopsi fra far og bror av propositi viste en reduksjon av muskeladenylatkinase (AK2; 103020). Schmitt et al. (1974) antydet at malign hyperpyreksi kan utvikles hos pasienter med redusert AK2 på grunn av manglende evne til å regenerere ATP. I 3 overlevende av ondartet hypertermi og i 5 slektninger av overlevende som viste en positiv koffeinkontrakturtest, Cerri et al. (1981) fant ingen mangel på muskeladenylatsyklase. I motsetning, Willner et al. (1981) fant at aktiviteten av adenylatsyklase og innholdet av syklisk AMP var unormalt høy i skjelettmuskulatur hos pasienter med ondartet hypertermi. De foreslo at sekundær modifikasjon av proteinfosforylering kunne forklare observerte abnormiteter av fosforylaseaktivering og sarkoplasmatisk retikulumfunksjon i uorden.

Bemerker AT MHS i grisen (SE DYREMODELL) er knyttet til glukosefosfatisomerase (GPI; 172400) som tilhører en koblingsgruppe konservert hos vertebrater, McCarthy et al. (1989, 1990) undersøkte humant kromosom 19, som bærer GPI-genet, i flere familier med MHS. DE fant at MHS er tett knyttet TIL CYP2A (122720) (maksimum lod på 5,65 ved theta = 0) og er flankert AV APOC2 (608083) OG DNA-markør S9. Forfatterne konkluderte med at både menneskelig OG svin MHS skyldes mutasjoner i homologe gener.

MacLennan et al. (1990) rapporterte kobling av flere mhs-familier til kromosom 19 markører, inkludert markører i ryr1-genet (lod-score på 4,20) ved en koblingsavstand på 0,0 cM. Forfatterne konkluderte med at den grunnleggende feilen i MHS ligger I ryr1-genet. Merke seg AT RYR1 genet kart til kromosom 19q, som er syntenic til kandidatgenet for ondartet hypertermi på svin kromosom 6, MacKenzie et al. (1990) foreslo også AT ryr1-genet kan være årsaken til menneskelig MHS.

Genetisk Heterogenitet

I 3 urelaterte familier Med MHS, Levitt et al. (1991) utelukket kobling AV mhs-fenotypen til loci på 19q13. 1, noe som indikerer genetisk heterogenitet. Fagerlund et al. (1992) studerte 8 svenske mh-familier med hensyn til En BanI RFLP AV ryr1-genet (KALT AV DEM CRC for kalsiumfrigjøringskanal av sarkoplasmatisk retikulum). Tre av familiene var informative for genetisk kobling og 2 av dem viste rekombinanter, noe som indikerer at mutasjonen i disse familiene ikke var I ryr1-genet. Deufel et al. (1992) Og Iles et al. (1992) utelukket nær kobling TIL RYR1 i henholdsvis 2 Bayerske mhs-familier med mhs og i 2 ekstra mhs-familier. Arbeidet Til Levitt et al. (1992) foreslo at minst 3 separate loci er ansvarlige for følsomhet for ondartet hypertermi.

fordi i noen stamtavler fenotypiske og genotypiske data er uharmoniske, Robinson et al. (2000) antydet at følsomhet for ondartet hypertermi er avhengig av effektene av mer enn ett gen. Ved hjelp av overførings ulikevekt test i en studie av 130 MH kjernefamilier, de vurderte involvering av 8 ondartet hypertermi kandidat loci: RYR1, CACNA1S (114208), CACNA2D1 (114204), MHS4 (600467), MHS6 (601888), LIPE (151750), DM1 (160900) og dystrofin (300377). Forfatterne konkluderte med at resultatene pekte på variasjon i mer enn ett gen som påvirker mh-følsomhet i enkelte familier. Ved hjelp av familie lagdeling data, Robinson et al. (2003) bekreftet en rolle I mh-følsomhet for loci på kromosomer 5 og 7 i ryr1-koblede familier, med påvirkning av kromosomer 1 og 3 mindre klar.

i flere svin raser som viste arv av ondartet hypertermi, Otsu et al. (1991) Og Fujii et al. (1991) identifiserte EN a615r-mutasjon i ryr1-genet. I 1 av 35 Kanadiske familier med ondartet hypertermi, Gillard et al. (1991) identifisert heterozygositet for samme mutasjon, SOM ER A614R (180901.0001) hos mennesker.

hos pasienter med ondartet hypertermi, Manning et al. (1998) identifiserte 4 tilstøtende mutasjoner I ryr1-genet: R2163C (180901.0010), R2163H (180901.0011), V2168M (180901.0013), og T2206M (180901.0014).

Monnier et al. (2005) identifiserte 11 nye varianter I ryr1-genet hos berørte medlemmer av familier med MHS1. De fleste mutasjoner gruppert I MH1 og MH2 domener AV ryr1 genet.

King-Denborough Syndrom

Hos en pasient Med King-Denborough syndrom, D ‘ Arcy et al. (2008) identifisert en heterozygot mutasjon I ryr1-genet (180902.0038).

Nelson og Flewellen (1983) citerte en frekvens av ondartet hypertermi på 1 av 15 000 bedøvelsesmidler til barn og 1 av 50 000 til 100 000 hos voksne.

Den internasjonale forekomsten av malign hypertermi ble oppgitt Av Hogan (1997) til å være 1 av 50 000 anestetika. Barn er i spesiell risiko, med omtrent 1 av 5000 til 10.000 pediatriske anestetika ved bruk av utløsermedisiner komplisert av ondartet hypertermi. En høyere forekomst er oppstått i geografisk definerte populasjoner, slik som innbyggerne i nord-sentrale Wisconsin, aboriginal innbyggerne I North Carolina, dalen beboerne i Deler Av Østerrike, og etterkommere av nybyggere I Quebec.

Ohnishi og Ohnishi (1994) redigert en omfattende multiauthored avhandling om ondartet hypertermi. Historien Om Malign Hypertermi Association Of The United States og British Malign Hypertermi Association ble fortalt i separate kapitler.

malign hypertermi som oppstår på grunnlag Av en genetisk defekt I landrace griser er ikke bare klinisk identisk med humant syndrom, men også identisk i mange av de biokjemiske egenskaper (Britt Og Kalow, 1970). Smith og Bampton (1977) konkluderte med at malignt hypertermi syndrom er autosomalt recessivt hos griser.

Foster et al. (1989) viste at sarkoplasmatisk retikulum fra muskel av svin med følsomhet for ondartet hyperpyreksi var mangelfull i inositol 1,4,5-trisfosfatfosfatase, noe som fører til høye intracellulære konsentrasjoner av inositol 1,4,5-trisfosfatfosfatase og kalsiumioner. Halotan hemmet enzymet og økte konsentrasjonen av myoplasmatisk inositol 1,4,5-trisfosfat og kalsiumioner ytterligere, noe som ga kliniske tegn på malign hyperpyreksi.