Patofysiologi Av Serotoninsyndrom
Serotoninsyndrom er forårsaket av økt cns 5-HT-reseptoraktivering. Vanligvis er økt 5-HT-reseptoraktivering på grunn av signifikant forhøyet CNS-nivå av 5-HT, som oppstår som følge av proserotonerg aktivitet. Det er nyttig å tenke på serotoninsyndrom ikke som et av/på fenomen, men som et kontinuerlig spekter av toksisitet forårsaket av økte CNS 5-HT nivåer. Dette ligner spekteret av sykdoms alvorlighetsgrad som eksisterer FOR NMS. I motsetning TIL NMS er serotoninsyndrom imidlertid ikke en idiosynkratisk reaksjon, men et doseeffektfenomen forårsaket av kombinasjonen av proserotonerge midler. Noen etterforskere har forsøkt å kalle det serotonintoksisitet, noe som er en mer nøyaktig beskrivelse av fenomenet. I mange veldokumenterte tilfeller av serotoninsyndrom er imidlertid serummedisinnivåer ofte i terapeutisk rekkevidde. Serumnivåer av proserotonerge legemidler kan imidlertid ikke korrelere med endorgankonsentrasjoner eller, enda viktigere, forhøyet cns serotonerg aktivitet.
det finnes flere forskjellige grupper av 5-HT-reseptorer i CNS. De fleste symptomene sett i serotoninsyndrom antas å være forårsaket av stimulering av den postsynaptiske 5-HT2A-reseptoren.29-32 denne reseptoren er Et g-protein knyttet til fosfoinositidspesifikk fosfolipase C samt En k + – kanal (forårsaker depolarisering).33 selv om stimulering av 5-HT1A-reseptoren genererer stereotypisk oppførsel hos mus en gang antatt å være analog med serotoninsyndrom hos mennesker, antas det ikke å bidra signifikant til de patologiske konsekvensene av serotonintoksisitet, og spesifikke antagonister gir ikke beskyttelse mot serotoninsyndromets dødelighet i en rottemodell.30,31
stimuleringen av 5-HT2A-reseptorer kan forekomme på flere forskjellige måter: økt 5-HT-syntese (f. eks. l-tryptofan); økt 5-HT-frigivelse (f. eks. amfetamin); redusert 5-HT katabolisme (F. eks. Mao-Hemmere); redusert 5-HT-reopptak( F. eks. Ssri); direkte 5-HT-reseptorstimulering (f.eks. 5-metoksy-n, n-dimetyltrypta-min ); og økt postsynaptisk 5-HT-respons fra sekundære messenger-systemer (f. eks. litium). Serotoninsyndrom kan også utløses etter seponering av et middel med 5-HT2A-antagonisteffekter hos en pasient med 5-HT-reseptoroppregulering / overfølsomhet eller hos en pasient på EN SSRI.34
tilbøyeligheten til et middel til å forårsake serotoninsyndrom er ofte direkte korrelert med evnen til å øke hjernens serotoninnivåer eller direkte stimulere 5-HT2A-reseptorer. Vanligvis er det nødvendig med en kombinasjon av farmasøytiske midler for å fremkalle serotoninsyndrom, men det har blitt rapportert etter overdosering av enkeltmidler.35,36 for eksempel ble serotoninsyndrom observert hos 14% til 16% av pasientene som overdoserte Med Ssri i en studie. I tillegg produserer overdose Av Mao-Hemmere et giftig syndrom som overlapper signifikant med serotoninsyndrom. Det er mye mer vanlig at serotoninsyndrom oppstår når to midler kombineres som øker hjernens serotonerg tone med to forskjellige mekanismer. For eksempel har mange av de alvorlige eller dødelige serotoninsyndromsepisodene skyldtes EN MAOI-interaksjon med en selektiv serotoninopptakshemmer.
Serotoninreopptakshemming ser ut til å være en svært vanlig årsak til serotoninsyndrom. Ssri-ene paroksetin, klomipramin (et trisyklisk antidepressivt middel ), sertralin, fluoksetin og venlafaksin (en serotonin-norepinefrinreopptakshemmer ) har alle vært involvert som årsaker til serotoninsyndrom. I tillegg til klomipramin har de Andre Tca-Ene (f. eks. imipramin, dothiepin og amitriptylin) en mye lavere affinitet for 5-HT reopptakstransportøren.37,38 Disse Tca-Ene har sjelden forårsaket serotonergt syndrom, men forårsaker vanligvis ikke signifikant sykelighet med mindre det kombineres med EN MAO-HEMMER. Det har blitt antydet at klorfeniramin og muligens bromfeniramin kan bidra til serotoninsyndrom på GRUNN AV SSRI-egenskapene til disse legemidlene.37,39 Duloksetin, en roman SSRI, er også sannsynlig i stand til å forårsake serotoninsyndrom.
visse syntetiske opiater har SSRI-aktivitet og har blitt implisert som midler som er i stand til å utløse serotoninsyndrom når de kombineres med andre proserotonerge midler. Disse opiater inkluderer tramadol, meperidin, dekstrometorfan, metadon og pentazocin.40 Tramadol kan ha serotoninfrigjørende egenskaper i tillegg til Å være EN SSRI.41
Tradisjonelle, irreversible, ikke-selektive Mao-Hemmere (f.eks. tranylcypromin, fenelzin og klorgylin) og nyere, reversible, ikke-selektive Mao-Hemmere (f. Eks. moklobemid) er lett i stand til å utløse serotonergt syndrom når de kombineres med andre proserotonergika (Se Kapittel 29).40,42 Selegilin, en selektiv, irreversibel MAO-HEMMER, kan forårsake serotonergt syndrom ved høyere doser ettersom MAO-selektivitet går tapt ved supraterapeutiske doser.43,44 Linezolid, et nyere antibiotikum som har reversibel MAO-aktivitet, har potensial til å forårsake serotoninsyndrom.
Flere rusmidler (f. eks. hallusinogene amfetaminer, alklytryptaminer og lysergamider) kan potensere 5-HT CNS–aktivitet og resultere i serotoninsyndromlignende toksisitet, enten alene eller i kombinasjon med andre midler. De direkte serotoninreseptoragonistene (f. eks. lyserginsyredietylamid (LSD), 2,5 dimetoksy-4-metylamfetamin (DOM), DMT og serotoninfrigjørende midler (f.eks. kokain og 3,4-metylendioxymetamfetamin ) kan gi serotoninsyndromlignende toksisitet.45-47 L-tryptofan omdannes til serotonin i CNS og har forårsaket serotoninsyndrom når det kombineres med EN MAOI eller SSRI.
Flere stoffer har vært involvert i å forårsake serotoninsyndrom hvis medvirkende mekanisme ikke er godt forstått. Litium antas å bidra til serotoninsyndrom fordi det forårsaker hemming av fosfataser, noe som resulterer i økte intracellulære inositolfosfater og potensering av serotonins sekundære messenger-effekter.33,48 Trazadon og nefazodon har vært involvert i flere tilfeller av serotonergt syndrom, selv om De synes å ha 5-HT2A-antagonistiske egenskaper og ikke er spesielt potente 5-HT-opptakshemmere.37,40,49 Buspiron Er en direkte 5-HT1A-agonist og har vært involvert i å forårsake serotoninsyndrom, selv om effekten virker svak.46,50 Sumatriptan (en 5-HT1D-agonist) har vært involvert som årsak til serotonergt syndrom gjennom usikre mekanismer.39,51 det ser ut til at 5-HT3-antagonister (f. eks., ondansetron og lignende antiemetika) er usannsynlig å forårsake serotoninsyndrom, selv om dette er kontroversielt.52 Bromokriptin og L-dopa øker hjernens serotoninnivåer og kan teoretisk lette utviklingen av serotoninsyndrom.53
det er viktig å forstå de farmakokinetiske og farmakodynamiske egenskapene til visse proserotonerge midler. For eksempel har fluoksetin og dets aktive metabolitt, norfluoksetin, lang eliminasjonshalveringstid.40 Dette betyr at det vil være betydelig serotoninopptakshemming lenge etter at midlet er stoppet. Dermed anbefales en «utvasking» periode på 4 uker etter seponering av legemidlet. Et annet eksempel er bruken av irreversible Mao-Hemmere. Pasienter vil kreve 4 til 5 uker for effekten av disse enzymhemmerne å fullstendig løse. Signifikante p-450-interaksjoner (og effekten av genetiske polymorfismer) observeres med flere av de psykiatriske medisinene og kan resultere i potensiering og forlengelse av effekten. For eksempel har paroksetin signifikant CYP2D6-hemming, noe som kan øke serumnivåene av ANDRE medisiner metabolisert AV CYP2D6.