Variabel fenotypisk presentasjon av jernoverbelastning I H63D homozygoter: er genetiske modifikatorer årsaken? / Gut

Diskusjon

KLINISK VARIASJON AV IO ASSOSIERT MED H63D HOMOZYGOSITET

allelisk frekvens AV h63d-mutasjonen er svært variabel over hele verden.23 i den generelle befolkningen i vårt område er det 17%, og frekvensen AV h63d homozygoter når 3%.1718 Denne høye forekomsten kan forklares av vår geografiske posisjon i sør-Frankrike. Befolkningen i dette området er heterogen, bestående av mennesker som stammer fra Forskjellige Middelhavsland, inkludert Spania, hvor h63d-mutasjonen har den høyeste frekvensen i verden.2425 frekvensen AV h63d homozygot genotype var imidlertid signifikant høyere (p<0,0001) blant pasienter som ble henvist til EN PERSONLIG ELLER familiehistorie MED IO enn i den generelle populasjonen i området. En forklaring kan være at HVIS H63D homozygositet fører til forskjellige GRADER AV IO på GRUNN av en variabel penetrans av denne genotypen, vil et høyere antall h63d homozygoter i den generelle befolkningen tillate flere jernbelastede H63D homozygoter å bli funnet enn i studier på Nordeuropeiske populasjoner. Faktisk, i tidligere beskrevne populasjoner FRA USA, Canada Og Australia26-29 VAR H63D-mutasjonen mindre hyppig, noe som resulterte i at mindre jernbelastede h63d homozygoter ble diagnostisert. Her undersøkte vi en gruppe på 56 H63D homozygoter. Deres kliniske presentasjon varierte betydelig; bare seks ble rekruttert gjennom familie screening ikke stille IO.

ERVERVET IO ER FUNNET HOS MINDRE ENN EN TREDJEDEL AV H63D HOMOZYGOTER

Alle forsøkspersonene som ble undersøkt i denne studien ble nøye undersøkt for sekundære ÅRSAKER TIL IO. Overdreven alkoholinntak og viral hepatitt ble funnet i 13 tilfeller (26%). Tre av DISSE hadde kliniske manifestasjoner AV PCT (to med overdreven alkoholforbruk og en med hepatitt C-virus). DEN forverrede ROLLEN IO har ved PCT er velkjent både i sporadiske og familiære former, og en høy prevalens av hfe-genmutasjoner er påvist ved PCT.3031 forekomsten AV c282y-mutasjonen i PCT ser ut til å være høyere hos personer Av Nordeuropeisk avstamning enn hos personer fra sørlige land.3233 Dette kan være på grunn av den respektive fordeling av hfe mutasjoner i begge populasjoner. ThusHFE genotyper som favoriserer jernakkumulering synes å bidra til utviklingen AV PCT med en gradient som lokaliserer C282Y i nord-Europa og H63D i sør.33tre ekstra pasienter oppfylte kriteriene FOR DIOS.19 DIOS har blitt beskrevet som en sykdom forskjellig FRA HH. Imidlertid er forekomsten AV HFE-genmutasjoner i dette syndromet høy (60%), 34 og noen forfattere foreslo AT DIOS kan være en klinisk form for HH.35 Nylig har andre grupper argumentert for en unik opprinnelse AV DIOS og HFE-relatert HH.3637

NESTEN 70% AV H63D HOMOZYGOTER HADDE INGEN PÅVISELIG ÅRSAK TIL IO

HOS disse 34 personene KAN IO være alvorlig eller mild. ALVORLIG IO ble observert hos nesten 25% av de 50 jernbelastede pasientene; 12 pasienter presenterte en fenotypisk diagnose AV HH. I vårt senter har vi tidligere vist at ALVORLIG IO hovedsakelig skyldes homozygositet FOR C282Y-mutasjonen (81,8%).5 i denne foreløpige serien med 99 pasienter utgjorde sammensatte heterozygoter 7,1% AV HH-tilfellene, MENS h63d homozygoter representerte 4% av totalen. Den ikke-hfe-koblede hh-fenotypen var tilstede i bare 3% av denne serien. Det fenotypiske uttrykket FOR HH i 12 H63D homozygotene var ikke forskjellig FRA C282Y homozygoter bortsett fra kjønnsforholdet. Kjønnsforholdet (mann/kvinne) var 5 i H63D homozygoter som manifesterte HH mens det bare var 1.5 i vårt utvalg AV c282y homozygoter(data ikke vist). En høy forekomst av menn blant personer med såkalte «milde hfe genotyper» (H63D, S65C) med kliniske manifestasjoner har blitt observert tidligere.6 andre parametere som alder av forekomst av sykdommen, kliniske, biologiske og histologiske manifestasjoner, samt fjernet jern var ikke forskjellige i h63d homozygoter med HH og de som vanligvis ble rapportert hos HH-pasienter. Det er bemerkelsesverdig at to av 12 (16,6%) homozygote H63D hh-pasienter hadde hepatokarsinom. En slik høy prevalens av hepatokarsinom er ikke observert i klassisk hemokromatose38, og en normal prevalens AV c282y-mutasjonen er rapportert hos pasienter med hepatokarsinom.39 i dette siste arbeidet BLE H63D-mutasjonen ikke undersøkt. På grunn av det lille antallet berørte personer i serien vår, er det nødvendig med videre studier for å evaluere forholdet MELLOM H63D og hepatokarsinom.

jernoverskudd av mildere alvorlighetsgrad (minimal eller beskjeden i henhold TIL DEFINISJONEN AV EASL-konsensuskonferansen2) var tilstede hos de resterende 22 individene. Sammenlignet med gruppen AV h63d-pasienter med HH, var gjennomsnittsalderen ikke forskjellig (54,1 v 53,4 år), mens kjønnsforholdet var lavere (1,6 v 5 i h63d homozygoter med HH). Jo høyere antall kvinner i denne gruppen kan forklare det svakere uttrykket AV h63d-genotypen, som følge av menstrual jerntap og graviditet.

DERFOR KAN h63d homozygositet assosieres med en rekke fenotyper, inkludert alvorlig ELLER mild IO, ELLER INGEN IO. Hvis VI antar AT h63d homozygositet spiller en skadelig rolle og fører til vanskeligheter med å regulere jernhomeostase, må vi ta hensyn til det faktum at genetiske eller miljømessige faktorer kan endre fenotypen. En manglende faktor eller et ekstra regulatorisk element kan modulere IO, senke eller forverre uttrykket.

GENETISKE MODIFIKATORER PLASSERT PÅ HFE -, Tofr-OG TFR2-GENENE SER IKKE UT TIL Å PÅVIRKE FENOTYPEN AV H63D-HOMOZYGOTER

for å forklare de variable fenotypene observert I h63d-homozygoter, testet vi potensielle genetiske faktorer som kunne modifisere uttrykket av genotypen. Intrageniske polymorfismer i genet som er ansvarlig for deres syntese har vist seg å modulere ekspresjon av visse proteiner. Dette er tilfellet for eksempel for koagulasjon FVII 353gln allelet som senker nivået av sirkulerende FVII med 25-40%.40 på samme måte har en polymorf ta-gjentagelse i 5′ – regionen AV UGT1A1-genet vist seg å indusere Gilbert syndrom ved å senke produksjonen av bilirubin UDP-glukuronosyltranferase 1-proteinet ved fasting.41

men i vårt panel var søket etter intra – eller juxtagenicHFE polymorfismer mislykket, OG h63d-mutasjonen var knyttet til en unik intragen haplotype. Dette funnet er i samsvar med andre rapporter, 20 selv OM H63D-mutasjonen er funnet å være assosiert med en annen haplotype.42 videre har tidligere studier ikke funnet noen ekstra mutasjon assosiert MED H63D på hfe-genet hos homozygote individer med en hh-fenotype.12043 Dette var også tilfelle for 12 HH H63D homozygoter i vår studie. Dermed genetiske faktorer knyttet til theHFE genet synes ikke å være determinanter av fenotypisk uttrykk FOR HH I H63D homozygoter. Men siden vi ikke har screenet full lengde genomisk sekvens av hfe, kan vi ikke utelukke det faktum at en modifikator, som ligger på dype introniske sekvenser eller i 5 ‘eller 3’ fjerne regioner, kan være involvert.

transferrinreseptoren (Sfr) – genet er et av hovedkandidatgenene som kan delta i modifiseringhfe-aktivitet. Det er vist at hfe-proteinet regulerer transferrinreseptorbinding med transferrin (Tf) in vitro.12 hos normale personer er det vist at hfe-proteinet binder toTfR på cellemembranen og senker affiniteten for Tf.12 Både Hfemutante proteiner, C282Y OG H63D, viser en svekket hemmende effekt på TfR-binding til Tf. Nyere data har bekreftet den hemmende effekten AV hfe onTfR, men synes å indikere at DEN kan være relatert til den intracellulære biosynteseveien til begge proteiner.44 VIDERE er h63d-mutasjonen lokalisert på thehfe α1-domenet, og det er bemerkelsesverdig at Trefr-bindingsstedet onHFE har vist seg å være lokalisert På C-terminal α1-domenet TIL HFE og tilstøtende sløyfe.45 TfR-mutasjoner er undersøkt hos pasienter med HH i fravær AV C282Y-mutasjonen, enten i homozygot eller sammensatt heterozygot tilstand.46 denne studien klarte ikke å finne noen skadelig sekvensendring på theTfR-genet, men identifiserte et lite antall Tidligere beskrevne TfR-polymorfier.14 Samtidig er det rapportert om en sammenheng mellom spesifikke Tfrpolymorfismer, C282Y-mutasjonen og karsinogenese.2122 forfatterne foreslo at dette kunne gjenspeile en forbedret IO-prosess i forhold til hfe-mutanter. Nylig beskrevne dyremodeller styrker hypotesen om En rolle For Tofr for å forklare ikke-HFE-relaterte hh-fenotyper.47 i denne studien fant vi ingen sammenheng mellom KLINISK alvorlighetsgrad AV IO i h63d homozygoter og et Spesifikt Trefr-allel, selv hos personer med hepatokarsinom. Vi har imidlertid ikke testet wholeTfR-gensekvensen som er involvert i forholdet TIL HFE.45 Mer nylig har en mutasjon (Y250X) på et homologt protein toTfR,TFR2, blitt foreslått å være involvert i alvorlig IO hos mennesker.15 dessuten var en av pasientene med denne mutasjonen også en h63d homozygot. Denne foreningen kan tyde PÅ AT y250x-mutasjonen PÅ TFR2-genet er ansvarlig for IO i h63d homozygoter. Faktisk hadde ingen AV de 56 H63D homozygotene I vår prøve Y250X-mutasjonen. Resultatene våre støtter derfor ikke det faktum at denne mutasjonen kan være den vanlige mekanismen BAK IO i H63D homozygoter i vårt område. DET virker høyst sannsynlig AT y250x-mutasjonen, som har blitt funnet i to Ikke-Relaterte Sicilianske familier, kan være en privat mutasjon i denne øypopulasjonen. Dens tilknytning TIL H63D homozygositet, som er mer utbredt, var absolutt tilfeldig.

IKKE-GENETISKE FAKTORER KAN MODIFISERE FENOTYPISK UTTRYKK FOR H63D HOMOZYGOSITET

de genetiske modifikatorene undersøkt i denne studien synes ikke å være involvert i det variable fenotypiske uttrykket FOR h63d homozygoter. I motsetning kan noen ikke-genetiske faktorer være involvert som alder og kjønn. For det første var gjennomsnittlig alder i gruppen av h63d homozygoter som ikke uttrykte TEGN PÅ IO lavere enn i gruppen individer MED IO (42,5 v 54,7 år). For det andre var det en høy forekomst av menn i de jernbelastede gruppene, særlig blant de med de alvorlige fenotypene. Disse alder og kjønn påvirkninger må bekreftes i flere h63d homozygoter.