Blood Brain Barrier and Cerebral Metabolism (Section 4, Chapter 11) Neuroscience Online: een elektronisch leerboek voor de neurowetenschappen / afdeling Neurobiologie en anatomie – de Universiteit van Texas Medical School in Houston

11.1 bloed-hersenbarrière handhaaft de bestendigheid van de interne omgeving van de hersenen

de bloed-hersenbarrière (BBB) beschermt het neurale weefsel tegen variaties in bloedsamenstelling en toxines. Elders in het lichaam ondergaan de extracellulaire concentraties van hormonen, aminozuren en kalium frequente schommelingen, vooral na maaltijden, lichaamsbeweging of stressvolle tijden. Omdat veel van deze moleculen neuronale prikkelbaarheid reguleren, kan een vergelijkbare verandering in de samenstelling van interstitiële vloeistof in het CZS leiden tot ongecontroleerde hersenactiviteit. De endothelial cellen die de bloed-hersenbarrière vormen zijn hoogst gespecialiseerd om nauwkeurige controle over de substanties toe te staan die de hersenen ingaan of verlaten.

ontdekking van bloed-hersenbarrière. De ontdekking van de BBB dateert van meer dan 100 jaar toen, in de jaren 1880, Paul Ehrlich merkte dat intraveneuze toediening van bepaalde kleurstoffen (bijvoorbeeld trypan blauw) gekleurd alle organen behalve de hersenen en het ruggenmerg. Hij concludeerde dat de kleurstoffen een lagere affiniteit hadden voor binding aan het zenuwstelsel in vergelijking met andere weefsels. In 1913 toonde Edwin Goldman, een medewerker van Ehrlich, precies dezelfde kleurstoffen, wanneer direct geïnjecteerd in de cerebrospinale vloeistof (CSF), gemakkelijk gekleurd zenuwweefsel, maar niet andere weefsels. De term “bloed-hersenbarrière” werd echter bedacht door Lewandowsky in 1898, nadat hij en zijn collega ‘ s experimenten hadden uitgevoerd om aan te tonen dat neurotoxische middelen de hersenfunctie alleen beïnvloedden wanneer ze direct in de hersenen werden geïnjecteerd, maar niet wanneer ze in het vasculaire systeem werden geïnjecteerd. Het duurde nog eens 70 jaar tot Reese en collega ‘ s de barrière aan de capillaire endothelial cellen in de hersenen door elektron-microscopische studies lokaliseerden.

Endothelial cellen in hersenen capillairen zijn de plaats van de BBB. De BBB bij volwassenen bestaat uit een complex cellulair systeem van een zeer gespecialiseerd basaal membraan, een groot aantal pericytes ingebed in het basaal membraan en astrocytische eindvoeten. Terwijl de endothelial cellen de eigenlijke barrière vormen, schijnt de interactie met aangrenzende cellen voor de ontwikkeling van de barrière te worden vereist. De endothelial cellen van de hersenen verschillen van endothelial cellen van andere organen op twee belangrijke manieren. Ten eerste zijn er continue nauwe verbindingen tussen endotheelcellen van de hersenen. Deze tight junctions voorkomen paracellulaire beweging van moleculen. Ten tweede zijn er geen detecteerbare transendotheliale routes zoals intracellulaire blaasjes. Deze eigenschappen van hersenen endothelial cellen bieden een barrière tussen het bloed en de hersenen. Enkele van de belangrijkste processen zijn weergegeven in Figuur 11.1.

1. de continue nauwe verbindingen die zich aansluiten bij de endothelial cellen in de hersenen capillairen beperken de verspreiding van moleculen over de BBB.
2. het basale (basale) membraan biedt structurele ondersteuning voor de capillaire en specifieke eiwitten aanwezig in het basale membraan zijn voorgesteld om te worden betrokken bij de ontwikkeling van de BBB.
3. Astrocytische voetprocessen geven specifieke factoren vrij en zijn noodzakelijk voor de ontwikkeling van de BBB. Astrocytische voetprocessen bevatten waterkanalen (aquaporin-4) die wateropname mogelijk maken en bijdragen tot zwelling van de hersenen.
4. transportdragers voor glucose en essentiële aminozuren vergemakkelijken de beweging van deze opgeloste stoffen in de hersenen. Omdat hersencellen deze essentiële aminozuren niet kunnen synthetiseren, wordt het uit het bloed opgenomen.
5. secundaire transportsystemen lijken efflux van kleine moleculen en niet-essentiële aminozuren van de hersenen naar het bloed te veroorzaken.
6. Natriumiontransporters op het luminaal membraan en Na,K-ATPase op het anti-luminaal membraan zijn verantwoordelijk voor de beweging van natrium van het bloed naar de hersenen. Het grote aantal mitochondrias huidig in de hersenenendothelial cellen verstrekt energie voor de functie van dit Na,K-ATPase.
7. de “enzymatische bloed-hersenbarrière”: metabole processen in de capillaire endotheelcellen van de hersenen zijn belangrijk voor de bloed-hersenfunctie en de controle van de binnenkomst van neurotransmitters in de hersenen.

11.2 moleculaire componenten van Tight Junctions

de tight junctions tussen endothelial cellen zijn verantwoordelijk voor de barrièrefunctie. Occludin was de eerste integrale membraanproteã ne die uitsluitend binnen de tight junctions wordt gevonden. Muizen die de nulmutatie in het occludingen dragen ontwikkelen echter morfologisch normale tight junctions, wat aangeeft dat occluding niet essentieel is voor een goede tight junction formatie. In tegenstelling tot afsluiting blijkt claudins nodig te zijn voor de vorming van tight junctions. De integrale membraanproteã nen van tight junctions zijn verbonden met het cytoskelet via zone occluding-1 (ZO-1), ZO-2 en ZO-3. Bovendien worden niet-occludin aanhangers juncties gevonden vermengd met tight junctions. In adherens-verbindingen, worden de endothelial specifieke, integrale membraanproteã nen VE-cadherins gevonden. Voorts wordt een familie van proteã nen genoemd de molecules van de junctionaladhesie (JAM), en recent ontdekte endothelial cel-selectieve adhesiemolecules (ESAM), gelokaliseerd in de tight junctions van BBB. Hun precieze functie in BBB integriteit moet nog worden bepaald.

alle delen van de hersenen hebben geen bloed-hersenbarrière. De structuren gelegen op strategische posities in de middellijn van het ventriculaire systeem en ontbreken de BBB worden collectief aangeduid als circumventricular organen (CVOs). In deze niet-barrièregebieden, zijn de strakke verbindingen tussen endothelial cellen discontinu waardoor ingang van molecules wordt toegestaan. Veel van deze gebieden nemen deel aan hormonale controle.

gebieden van de hersenen zonder bloed-hersenbarrière:

• hypofyse
• mediane eminentie
• gebied postrema
• Preoptische uitsparing
• Parafyse
• pijnappelklier
• endotheel van choroïd plexus

stoffen met een hoge Lipidenoplosbaarheid kunnen door eenvoudige diffusie over BBB bewegen. Diffusie is het belangrijkste ingangsmechanisme voor de meeste psychoactieve drugs. Figuur 11.2 toont aan dat de snelheid van binnenkomst van verbindingen die diffuus in de hersenen hangt af van hun lipide oplosbaarheid. De oplosbaarheid van lipiden wordt geschat door olie / water verdelingscoëfficiënt.

figuur 11.5 a geeft aan hoe de verdelingscoëfficiënt olie/water wordt berekend. Figuur 11.5b toont de relatie tussen olie / water verdelingscoëfficiënt en hersenpenetratie van geselecteerde moleculen.

Water. Water komt gemakkelijk de hersenen binnen. Als gevolg van de hoge permeabiliteit, water beweegt vrij in en uit de hersenen als de osmolariteit van het plasma verandert. Dit fenomeen is klinisch nuttig, omdat de intraveneuze toediening van slecht permeabele verbindingen zoals mannitol de hersenen osmotisch zal uitdrogen en de intracraniale druk zal verminderen. Deze methode wordt soms gebruikt bij patiënten met hoofdtrauma om intracraniale druk te verminderen.

gassen. Gassen zoals CO2, O2 en vluchtige anesthetica verspreiden zich snel in de hersenen. Als gevolg daarvan wordt de snelheid waarmee hun concentratie in de hersenen in evenwicht komt met plasma voornamelijk beperkt door de cerebrale bloedstroom.

11.3 transport van Glucose en aminozuren

Carrier-bemiddeld transport laat moleculen met lage lipideoplosbaarheid toe om de bloed-hersenbarrière te doorkruisen. Glucose uit bloed komt de hersenen binnen door een transporteiwit. Glucose is het primaire energiesubstraat van de hersenen. Glucosetransporteiwit (GLUT-1) is sterk verrijkt in capillaire endotheelcellen van de hersenen. Deze transporters dragen glucose moleculen door de bloed-hersenbarrière. Hoewel zeldzaam, kunnen patiënten met Glut-1-deficiëntie (veroorzaakt door genetische mutaties) ernstige leerproblemen hebben. Lage glucosesuiker niveaus in de cerebrospinale, maar niet in het bloed, zal de aandoening te identificeren.

de essentiële aminozuren kunnen niet door de hersenen worden gesynthetiseerd en moeten daarom via eiwitafbraak en dieet worden geleverd. Fenylalanine, leucine, tyrosine, isoleucine, valine, tryptofaan, methionine en histidine, die essentiële aminozuren zijn, en ook de voorloper van dopamine, L-DOPA, komen zo snel in de hersenen als glucose. Deze aminozuren worden in de hersenen getransporteerd door de leucine-preferring of de l-type transporteiwitten. Deze verbindingen concurreren met elkaar voor toegang tot de hersenen. Daarom zal een verhoging van het plasmaniveau van de ene de opname van de andere remmen. Deze competitie kan belangrijk zijn voor bepaalde metabole ziekten zoals fenylketonurie (PKU), waar hoge niveaus van fenylalanine in plasma de opname van andere essentiële aminozuren in de hersenen verminderen.

kleine neutrale aminozuren, zoals alanine, glycine, proline en GABA (gamma-aminoboterzuur), zijn duidelijk beperkt in hun binnenkomst in de hersenen. Deze aminozuren zijn niet-essentiële aminozuren en worden getransporteerd door alanine-preferring of a-type transporteiwit. Het A-type transporteiwit is niet aanwezig op het luminale oppervlak van de bloed-hersenbarrière. In tegenstelling, lijken deze kleine neutrale aminozuren uit de hersenen over de bloed-hersenen-barrière te worden getransporteerd.

11.4 bescherming van de hersenen tegen door bloed overgedragen neurotoxinen en geneesmiddelen

P-glycoproteïnen zijn ATP-aangedreven pompen die multi-drug resistentie tegen kankercellen verlenen door geneesmiddelen uit de cellen te pompen. Deze proteã nen worden uitgedrukt in hersenendothelial cellen die de BBB permeabiliteit van hydrophobic samenstellingen, zoals cyclosporine A en vinblastine kunnen beperken, door hen van de endothelial cellen terug naar het bloed te pompen.Metabole processen in de capillaire endotheelcellen van de hersenen zijn belangrijk voor de bloed-hersenfunctie. De meeste neurotransmitters die in het bloed aanwezig zijn, komen niet in de hersenen terecht vanwege hun lage oplosbaarheid in lipiden en het ontbreken van specifieke transportdragers in het luminale membraan van de capillaire endotheelcel (zie figuur 11.1). L-DOPA, de voorloper van dopamine, heeft daarentegen een affiniteit voor de transporter van het L-type. Daarom komt het de hersenen gemakkelijker vanuit het bloed binnen dan op basis van zijn lipideoplosbaarheid zou worden voorspeld. Patiënten met de ziekte van Parkinson worden behandeld met L-DOPA in plaats van met dopamine vanwege dit feit. De penetratie van L-DOPA in de hersenen wordt echter beperkt door de aanwezigheid van enzymen L-DOPA decarboxylase en monoamineoxidase in de capillaire endotheelcellen. Deze “enzymatische bloed-hersenbarrière” beperkt de doorgang van L-DOPA naar de hersenen en verklaart de noodzaak van grote doses L-DOPA bij de behandeling van de ziekte van Parkinson. De behandeling wordt momenteel versterkt door gelijktijdige behandeling met een remmer van L-DOPA decarboxylase.

Endothelial monoamine oxidase kan ook een rol spelen in de inactivering van neurotransmitters die door neuronale activiteit worden vrijgegeven. Monoaminen vertonen zeer weinig opname wanneer ze vanuit de luminale kant worden gepresenteerd. De opnamesystemen voor monoamines zijn aanwezig in het antiluminale oppervlak van de capillaire endotheelcellen van de hersenen. Het endothelial capillaire van de hersenen bevat ook een verscheidenheid van andere neurotransmitter-metaboliserende enzymen zoals cholinesterases, GABA transaminases, aminopeptidase en endopeptidases. Bovendien worden verscheidene drug en toxine metaboliserende enzymen ook gevonden in de hersenen capillairen. Zo beschermt de” enzymatische bloed-hersenbarrière ” de hersenen niet alleen tegen circulerende neurotransmitters, maar ook tegen veel toxines.

gecompromitteerde BBB en ziekte. De dysfunctie van BBB kan tot neuronale schade en verstoorde hersenenfunctie leiden. Ziekten zoals encefalitis, multiple sclerose (MS), beroerte of tumoren veroorzaken verslechtering van de BBB met verwoestende invloed op de neuronale functie. Deze omstandigheden verminderen de productie van het tight junction eiwit claudin. Hersentumoren veroorzaken volledige afbraak van de BBB die leidt tot peritumoraal oedeem. Bovendien scheiden de tumorcellen specifieke factoren af die om lekkend neigen te zijn.

de BBB omzeilen met drugs. Een aantal drugs van potentiële therapeutische waarde gaan niet gemakkelijk de hersenen in omdat zij lage lipideoplosbaarheid hebben en niet door specifieke dragers huidig in BBB worden getransporteerd. Om deze beperking te overwinnen, zijn regelingen ontwikkeld om drugingang in de hersenen te verbeteren. 1) Een manier om de BBB te omzeilen is om de drug direct in de CSF te leveren. Deze aanpak kan worden gebruikt voor de behandeling van patiënten met meningitis of kankercellen in de liquor. 2) bepaalde vasoactieve verbindingen zoals bradykinine en histamine, die BBB bij normale mensen niet veranderen, kunnen de permeabiliteit van BBB in pathologische omstandigheden verbeteren. Deze samenstellingen kunnen worden gebruikt om chemotherapeutische agenten in de hersenen te leveren. 3) de Drugs kunnen met hoge BBB permeabiliteit worden samengesteld om ingang in de hersenen te verbeteren. De meeste neuroactieve drugs zijn effectief omdat ze oplossen in lipiden en gemakkelijk in de hersenen. Bijvoorbeeld, heroïne en morfine zijn zeer vergelijkbaar in structuur. Heroïne, die twee acetylgroepen heeft, is echter beter oplosbaar in lipiden. Deze grotere Oplosbaarheid in lipiden van heroïne verklaart de snellere werking ervan. Eenmaal in de hersenen wordt de acetylgroep van heroïne enzymatisch verwijderd om morfine te produceren, die slechts langzaam de hersenen verlaat. Inzicht in het transportproces is cruciaal voor de ontwikkeling van de volgende generatie geneesmiddelen die nuttig zijn bij de behandeling van hersenziekten.

11.5 cerebraal metabolisme en bloedstroom

cerebraal metabolisme

de hersenen zijn metabolisch een van de meest actieve organen in het lichaam. Het brein slaat geen overtollige energie op en ontleent bijna al zijn energiebehoeften aan aërobe oxidatie van glucose. Daarom vereist het een continue toevoer van glucose en zuurstof om aan zijn energiebehoeften te voldoen. Het grootste deel van het energieverbruik van de hersenen wordt gebruikt voor actief vervoer van ionen om de membraanpotentialen te ondersteunen en te herstellen die tijdens het proces van opwinding en geleiding worden geloosd. Wanneer de bloedtoevoer naar de hersenen stopt en de afwezigheid van zuurstof en bloed optreedt, resulteert een verlies van bewustzijn in 5-10 seconden. Als de bloedstroom niet binnen enkele minuten wordt hervat, is er permanente hersenbeschadiging. Het is bekend dat tijdens crises, zoals hartstilstand, schade aan de hersenen het vroegst optreedt en het meest beslissend is bij het bepalen van de mate van herstel. De afwezigheid van glucose is even destructief, maar de tijd die resulteert in onomkeerbare schade door hypoglykemie is langer omdat andere substraten kunnen worden gebruikt.

verschillende regio ’s van de hersenen hebben verschillende energiebehoeften, die gerelateerd zijn aan de neuronale activiteit in deze regio’ s. De meting van hoeveelheden glucose die per minuut in verschillende hersenengebieden van een normale bewuste rat en aap wordt gebruikt toont glucosegebruik wijd door de hersenen aan. Bovendien is de gemiddelde waarde in de grijze stof ongeveer vijf keer meer dan die in de witte stof.

de hoeveelheid bloedstroom is direct gerelateerd aan hersenactiviteit. In een aparte groep dieren werd de hoeveelheid bloedstroom naar hersengebieden bepaald. De resultaten tonen aan dat meer bloed stroomt naar het gebied van de hersenen met een hoge metabolische activiteit.

figuur 11.10 laat zien dat er een uitstekende correlatie is tussen de hoeveelheid glucosegebruik en de lokale cerebrale bloedstroom.
regulatie van de bloedtoevoer naar een hersengebied wordt bereikt door controle van de verwijding van cerebrale bloedvaten. De verwijding van bloedvaten wordt gecontroleerd door lokale factoren zoals stikstofmonoxide (NO), PaCO2, PaO2 en pH. hoge NO, hoge PaCO2, lage PaCO2 en lage pH, die worden geproduceerd als gevolg van hersenactiviteit, hebben de neiging om de bloedvaten te verwijden en de bloedstroom te verhogen. De productiesnelheid van deze chemicaliën is afhankelijk van de activiteit en de snelheid van het energiemetabolisme. Daarom is de bloedstroom naar een hersenengebied gerelateerd aan neuronale activiteit in dat gebied.

glucosegebruik en beeldvorming van de hersenen. Glucosemetabolisme is de belangrijkste energiebron voor de hersenen. Glucose uit het bloed komt de hersenen binnen met behulp van Glut-1 transporteiwit. Eenmaal binnen een hersenencel, gaat het de glycolytische weg in, waar het in pyruvate wordt omgezet en dan door de cyclus Krebs wordt gemetaboliseerd om ATP te produceren. Een fractie van ATP molecules wordt gebruikt om hoge energie phosphocreatine molecules te produceren. Onder omstandigheden, kan het aërobe metabolisme van glucose de hersenen van voldoende energie van ATP en phosphocreatine voorzien om normale functie te handhaven. Wanneer hersenmislukking optreedt, is er een verlies van phosphocreatine aanvankelijk, gevolgd door ATP uitputting, die over het algemeen ernstige schade aan de hersenen signaleert.

Glucosegebrek kan leiden tot een abnormale hersenfunctie. Hypoglykemie, die het gevolg kan zijn van overmatige insuline, wordt geassocieerd met veranderingen in de mentale toestand. Deze veranderingen kunnen snel worden omgekeerd door toediening van glucose. In bepaalde omstandigheden, zoals tijdens de honger, kunnen de hersenen “ketonlichamen” gebruiken in plaats van glucose als substraten. Ketonlichamen, acetoacetaat en D-beta-hydroxybutyraat worden gevormd uit katabolisme van vetzuren door de lever. De ketonlichamen worden gemetaboliseerd om acyl-CoA te produceren die de tricarboxylic zure cyclus (TCA) met voldoende snelheid ingaat om aan de metabolische vraag van de hersenen te voldoen.

meting van het lokale glucosegebruik. Het lokale energiemetabolisme is gekoppeld aan lokale functionele activiteit. Met behulp van een autoradiografie analoog van glucose, 2-deoxyglucose (2-DG), is gebruikt om glucosemetabolisme in proefdieren te meten.

Figuur 11.4 illustreert het fundamentele principe van radioactieve deoxy glucose methode voor het meten van de lokale cerebrale glucose gebruik. Het glucosegebruik begint met phosphorylation van glucose door hexokinase. Het resulterende glucose-6-fosfaat wordt niet vastgehouden in de weefsels. In plaats daarvan, wordt het verder gemetaboliseerd aan producten zoals CO2 en H2O die het weefsel verlaten. 2-deoxyglucose is een analoog van glucose en wordt vervoerd over de bloed-hersenbarrière door het glucosedragersysteem. Binnen hersenencellen wordt 2-deoxyglucose gefosforyleerd door hexokinase tot deoxyglucose-6-fosfaat (DG-6-P) en kan niet verder worden afgebroken tot CO2 en H2O. Door een etiket op deoxyglucose (zoals in fluoro-2-deoxy-d-glucose) te zetten, is het mogelijk om de snelheid van geëtiketteerde deoxyglucose-6-fosfaatvorming te meten. De hoeveelheid 18FDG-6-fosfaat kan direct worden bepaald met behulp van positron emissie tomografie (PET). De 2-deoxyglucose methode is gewijzigd voor menselijk gebruik met PET, met kortlevende positron emitterende isotopen geëtiketteerd aan de 2-deoxyglucose.

11.6 functionele activering van het energiemetabolisme

door de koppeling van metabolisme aan functie, leidt functionele activering door specifieke stimuli taken tot regionale toename van het glucosemetabolisme in overeenkomstige cerebrale structuren. Beweging van vingers en handen verhoogt de stofwisseling in de respectieve hersengebieden. Bij rechtshandige vrijwilligers verhoogde spontane spraak metabolische activiteiten in Broca ‘ s Regio. De presentatie van visuele beelden verhoogt glucosegebruik in de primaire visuele cortex.

functionele MRI. Een variant van MRI genaamd functionele MRI (fMRI) is gebaseerd op de toename van de bloedstroom naar specifieke hersengebieden die neuronale activiteit begeleidt. Toename van de bloedstroom resulteert in een lokale afname van deoxyhemoglobine als gevolg van minder zuurstof extractie. Deoxyhemoglobine is paramagnetisch en dient als de bron voor het signaal in fMRI. In tegenstelling tot PET, gebruikt fMRI een signaal intrinsiek aan de hersenen en is naar voren gekomen als de technologie van keuze voor het onderzoeken van hersenenfunctie.

11.7 hersenaandoeningen en metabolisme

convulsieve stoornissen zijn functionele stoornissen van de hersenactiviteit en leiden tot duidelijke veranderingen in het hersenmetabolisme en de cerebrale bloedstroom. De metabole veranderingen die door PET worden gedetecteerd, kunnen elektrofysiologische opnames vaak aanvullen om epileptogene foci te lokaliseren. Deze informatie helpt neurochirurgen om chirurgisch verwijderen van de epileptogene focus. Metabole metingen met PET kunnen worden gebruikt om de grootte van het infarct na ischemische beroerte te bepalen. Hersentumoren hebben hoge metabolische behoeften en zijn zwaar vascularized. PET of fMRI kan worden gebruikt om de tumor te lokaliseren en de effectiviteit van een therapie te evalueren.