tweede generatie snelwerkende, langdurige stimulerende preparaten
recente ontwikkelingen in de formulering van stimulerende geneesmiddelen hebben nu geleid tot de ontwikkeling van middelen met een snelle werking en een lange duur van het effect. Momenteel zijn 4 snelwerkende, langdurige stimulerende verbindingen beschikbaar: 3 daarvan bevatten methylfenidaat (Concerta, METADAAT CD en Ritalin-LA), en 1 (Adderall XR) bestaat uit gemengde zouten van een enkelvoudige amfetamine. Al deze preparaten kunnen worden gebruikt als eerste behandeling, waardoor het niet nodig is om een stimulerend middel met onmiddellijke afgifte te gebruiken, gevolgd door conversie naar een andere formulering. Twee van deze agenten, METADATE CD en Ritalin-LA, worden geformuleerd om ADHD symptomen 6-8 uren te controleren. Adderall XR en Concerta werden ontworpen om gedurende 10-12 uur effectief te zijn. De totale duur van het therapeutisch effect vertegenwoordigt dus een belangrijk onderscheid tussen deze middelen.
Concerta
de eerste tweede generatie stimulerende medicatie die beschikbaar is voor klinisch gebruik,
Concerta
heeft een werkingsduur van ongeveer 12 uur. Het werd speciaal ontworpen ter vervanging van methylfenidaat met onmiddellijke afgifte dat 3 keer per dag wordt toegediend. Deze agent heeft een osmotisch vrijgegeven, getimed drug-levering systeem dat een deel van de dosis onmiddellijk na inname levert, het verstrekken van een snel begin van actie gevolgd door ononderbroken druglevering over 12 uren. Het farmacokinetisch profiel van
Concerta
, aangeduid als” oplopende dosis”, was specifiek ontworpen om acute tolerantie te vermijden, die vermoedelijk de oorzaak is van de verminderde werkzaamheid van middellangwerkende methylfenidaatpreparaten in vergelijking met formuleringen met onmiddellijke afgifte.
het farmacokinetisch profiel van Concerta 18 mg eenmaal daags werd vergeleken met dat van methylfenidaat met onmiddellijke afgifte 5 mg driemaal daags en methylfenidaat met aanhoudende afgifte 20 mg eenmaal daags in een studie met 36 volwassenen. Het methylfenidaat met onmiddellijke afgifte vertoonde fluctuaties in pieken en dalen geassocieerd met 3-maal daags doseren, terwijl de formulering met verlengde afgifte resulteerde in een snelle toename van de methylfenidaatconcentratie met een piek na ongeveer 4 uur, gevolgd door een snelle afname. Er wordt aangenomen dat de snelle toename van de plasmaconcentratie van methylfenidaat in verband kan worden gebracht met acute tolerantie, terwijl de daaropvolgende snelle daling van de plasmaspiegels het verminderde therapeutische voordeel van de eerste generatie methylfenidaatformulering met aanhoudende afgifte kan verklaren, vergeleken met driemaal daagse dosering. Na orale doses Concerta 18 mg namen de gemiddelde plasmaconcentraties van methylfenidaat daarentegen snel toe gedurende de eerste 2 uur, gevolgd door een tragere toename gedurende de volgende 3-4 uur, gevolgd door een geleidelijke afname daarna. Piekconcentraties werden na 6-8 uur bereikt en daalden geleidelijk tot de uitgangswaarde met 24 uur (figuur 1). Dit farmacokinetisch profiel, met lagere piekconcentraties dan de 3-maal-dagelijkse formuleringen met onmiddellijke afgifte of met aanhoudende afgifte, elimineert de grote fluctuaties geassocieerd met deze oudere preparaten, waardoor een voortgezette klinische controle wordt gegarandeerd zonder de bekende “pieken en dalen” van de formulering met onmiddellijke afgifte. Recente studies hebben aangetoond dat de aanwezigheid van voedsel geen invloed heeft op de absorptie van Concerta.
figuur 1.
gemiddelde (±SD) Plasma methylfenidaatconcentraties na Concerta 18 mg per dag (
), methylfenidaat met onmiddellijke afgifte 5 mg 3 maal per dag (
) en methylfenidaat met aanhoudende afgifte 20 mg per dag (
). Herdrukt met toestemming van J Clin Pharmacol. 2000;40:379-388.
twee gerandomiseerde, placebogecontroleerde studies hebben aangetoond dat eens-daily Concerta veilige en efficiënte behandeling voor kinderen met ADHD-gelijkwaardig aan dat van onmiddellijk-versie methylfenidate 3 keer per dag verstrekt. In de grotere van deze onderzoeken werden 282 kinderen gerandomiseerd om 3 maal per dag Concerta, methylfenidaat met onmiddellijke afgifte of placebo te krijgen gedurende 28 dagen. Drie doseringsniveaus werden geëvalueerd: 18 mg Concerta per dag / 5 mg methylfenidaat met onmiddellijke afgifte 3 maal daags; 36 mg Concerta per dag/10 mg methylfenidaat met onmiddellijke afgifte 3 maal daags; en 54 mg Concerta per dag/15 mg methylfenidaat met onmiddellijke afgifte 3 maal daags. De resultaten in meerdere domeinen werden beoordeeld, met als primaire maatstaf de teacher Iowa Conners I / O subscale score. Beide drugvoorbereidingen waren superieur aan placebo en gelijkwaardig aan elkaar in het verminderen van kernadhd symptomen. Vergelijkbare percentages van de patiënten die de 2 werkzame geneesmiddelen kregen, meldden bijwerkingen, die alle mild waren.
in het tweede onderzoek werd de werkzaamheid van Concerta vergeleken met die van methylfenidaat met onmiddellijke afgifte in een gerandomiseerd, geblindeerd, placebogecontroleerd crossoveronderzoek bij 68 kinderen. Dezelfde doseringsniveaus werden getest als in de grotere studie, en de studiepatiënten kregen de respectievelijke medicatie gedurende 7 dagen. Gebaseerd op veranderingen in de symptomen van ADHD, sociaal gedrag, en academische prestaties, waren beide studiedrugs statistisch superieur aan placebo maar gelijkwaardig aan elkaar. De gunstige effecten van Concerta hielden gedurende een periode van 12 uur aan; de bijwerkingen van de 2 methylfenidaatpreparaten waren vergelijkbaar. De resultaten van deze 2 klinische studies toonden aan dat Concerta gelijkwaardig is aan 3 maal daags methylfenidaat in termen van veiligheid en werkzaamheid, maar met het voordeel van eenmaaldaagse dosering.
METADAAT-CD
METADAAT
CD was de tweede extended-release-voorbereiding die werd goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA). De capsules van 20 mg bevatten een mengsel van methylfenidaatparels met onmiddellijke en verlengde afgifte in een verhouding van 30: 70. Het farmacokinetisch profiel duidt op een snelle, vroege afgifte na orale toediening met een piek na ongeveer 1,5 uur, gevolgd door een tweede piek na ongeveer 4,5 uur. In tegenstelling tot
Concerta
, was
METADAAT
CD ontworpen om methylfenidaat met onmiddellijke afgifte tweemaal daags te vervangen. De farmacokinetiek van dit preparaat suggereert dat het klinische voordeel zich naar verwachting zal uitstrekken over een periode van ongeveer 6-8 uur, die de schooldag beslaat.
in vergelijking met Concerta
geeft
METADAAT
CD een hogere blootstelling aan methylfenidaat en hogere plasmaconcentraties gedurende de eerste 6 uur, gevolgd door een snellere afname, consistent met de verwachte werkingsduur van maximaal 8 uur.
de veiligheid en werkzaamheid van METADATE CD werd vastgesteld in een dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek met parallelle groepen bij 321 kinderen met ADHD. De patiënten kregen 3 weken behandeling bestaande uit 20 mg per dag, waarna de dosering wekelijks werd verhoogd tot maximaal 60 mg, afhankelijk van de respons van de patiënt. Patiënten werden ’s ochtends en’ s middags geëvalueerd op 3 dagen van elke behandelingsweek, met behulp van de lerarenversie van de Conners’ Global Index Scale. Patiënten behandeld met CD metadaat vertoonden een significante verbetering in symptoomscores in vergelijking met patiënten die placebo kregen. De Scores van evaluaties in beide perioden waren in de actieve geneesmiddelgroep superieur aan die van patiënten die placebo kregen. In dit onderzoek stopten 2 (1%) METADATE CD-behandelde patiënten, vs geen in de placebogroep, met de studiemedicatie vanwege een bijwerking. Gepoolde gegevens uit deze en 2 andere klinische studies toonden aan dat de incidentie van bijwerkingen laag was. Hoofdpijn, maagpijn, verlies van eetlust en slapeloosheid kwamen vaker voor bij METADATE CD dan bij placebo.
Ritalin-LA
Ritalin-LA
, de meest recente toevoeging aan de groep van langdurige stimulerende middelen, kreeg begin 2002 goedkeuring van de FDA. Net als
METADAAT
CD bevat elke capsule een mengsel van parels waarvan 50% ontworpen is om onmiddellijk methylfenidaat vrij te geven, terwijl de resterende 50% zorgt voor een tweede, vertraagde afgifte van het actieve geneesmiddel. Dienovereenkomstig produceert
Ritalin-LA
een bimodaal plasmaconcentratietijdprofiel — de eerste piek treedt op na 1-3 uur, en de tweede piek wordt ongeveer 6 uur na toediening bereikt; de plasmaconcentratie neemt daarna geleidelijk af. Net als
METADAAT
CD, werd
Ritalin-LA
ontworpen om methylfenidaat met onmiddellijke afgifte tweemaal daags te vervangen. Daarom zou de verbetering van de symptomen van ADHD worden verwacht om door de school of het werkdag, maar niet in de avonduren worden gesteund.
de veiligheid en werkzaamheid van Ritalin-LA werden vastgesteld in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met parallelle groepen bij 124 kinderen met ADHD. De patiënten kregen een enkele dosis Ritalin-LA (10-40 mg/dag) of placebo gedurende 2 weken. De symptoomscores, zoals geschat door de schooldocenten van patiënten die de schaal Conners ADHD/DSM-IV voor leraren gebruiken, werden beduidend verbeterd vanaf basislijn tijdens de laatste week van behandeling in vergelijking met placebo-behandelde patiënten. Tijdens dosistitratie voorafgaand aan de start van het onderzoek stopte 3,7% van de patiënten die Ritalin-LA kregen vanwege bijwerkingen, waaronder hoofdpijn, slapeloosheid, pijn in de bovenbuik, verminderde eetlust en anorexia. In het onderzoek zelf bestonden de bijwerkingen bij met Ritalin-LA behandelde patiënten uit anorexia en slapeloosheid, die elk voorkwamen bij 2 patiënten, en één extra met Ritalin-LA behandelde patiënt stopte met de studiemedicatie vanwege een bijwerking.
Adderall XR
Adderall
XR, dat in 2002 door de FDA is goedgekeurd voor gebruik, bevat een mengsel van neutrale sulfaatzouten van D-amfetamine en amfetamine, het D-isomeer van amfetaminesaccharaat,en D, L-amfetamineaspartaatmonohydraat.
Adderall
XR capsules bevatten een 50:50 Verhouding van 2 soorten geneesmiddel bevattende parels, één een parel met onmiddellijke afgifte ontworpen voor een snelle aanvang van de respons (vergelijkbaar met de vorm met onmiddellijke afgifte van dit product), en de tweede met vertraagde afgifte 4-6 uur na orale toediening.
de eenmaal daagse formulering heeft een farmacokinetisch profiel dat vergelijkbaar is met het profiel dat wordt gezien bij tweemaal daagse toediening van
Adderall
in een onlangs gepubliceerde studie werd de werkzaamheid en veiligheid van Adderall XR onderzocht bij 584 kinderen met ADHD. De studiepatiënten werden gerandomiseerd naar een placebo of een eenmaal daagse dosis Adderall XR 10 mg, 20 mg of 30 mg gedurende 3 weken. In alle actieve behandelingsgroepen werd een significante verbetering gevonden door intent-to-treat-analyse van ratings door zowel leraren als ouders, vergeleken met placebo-behandeling. Scores voor de Conners Global Index Scale voor leraren en de Conners Global Index Scale voor ouders waren significant verbeterd in vergelijking met placebo wanneer gemeten in de ochtend, middag en late middag, wat aangeeft dat de voordelen werden gehandhaafd gedurende de meeste wakende uren van de patiënten. Globale metingen van de werkzaamheid toonden ook aan dat het actieve onderzoeksgeneesmiddel superieur was aan placebo en dat de respons dosisgerelateerd was. De incidentie van bijwerkingen was laag en vergelijkbaar voor zowel de actieve behandelingsgroepen als de placebo.