pathofysiologie van serotoninesyndroom
serotoninesyndroom wordt veroorzaakt door verhoogde CZS 5-HT receptor activering. Gewoonlijk is de verhoogde 5-HT-receptoractivering het gevolg van significant verhoogde 5-HT-spiegels in het CZS, wat optreedt als gevolg van de activiteit van proserotonerge middelen. Het is nuttig om het serotoninesyndroom niet te zien als een AAN/UIT-fenomeen, maar als een continu spectrum van toxiciteit veroorzaakt door verhoogde 5-HT-niveaus van het CZS. Dit is vergelijkbaar met het spectrum van de ernst van de ziekte dat bestaat voor MNS. In tegenstelling tot MNS is het serotoninesyndroom echter geen idiosyncratische reactie, maar een dosiseffectverschijnsel dat wordt veroorzaakt door de combinatie van proserotonerge middelen. Sommige onderzoekers hebben gepleit voor het noemen van het serotonine toxiciteit, dat is een meer nauwkeurige beschrijving van het fenomeen. In veel goed gedocumenteerde gevallen van serotoninesyndroom liggen de serumdrugniveaus echter vaak in het therapeutische bereik. Serumspiegels van proserotonerge geneesmiddelen kunnen echter niet correleren met eindorgaanconcentraties of, belangrijker nog, verhoogde serotonerge activiteit van het CZS.
er zijn verschillende groepen van 5-HT-receptoren gevonden in het CZS. De meeste symptomen die worden gezien bij het serotoninesyndroom worden verondersteld te worden veroorzaakt door stimulatie van de postsynaptische 5-HT2A-receptor.29-32 deze receptor is een g-eiwit gekoppeld aan fosfoinositide-specifieke fosfolipase C evenals een K + kanaal (oorzaken depolarisatie).Hoewel stimulatie van de 5-HT1A-receptor stereotiep gedrag genereert bij muizen waarvan ooit gedacht werd dat ze analoog waren aan het serotoninesyndroom bij de mens, wordt aangenomen dat het niet significant bijdraagt aan de pathologische gevolgen van serotoninetoxiciteit, en Specifieke antagonisten bieden geen bescherming tegen de letaliteit van het serotoninesyndroom in een rattenmodel.30,31
de stimulatie van 5-HT2A-receptoren kan op verschillende manieren voorkomen: verhoogde 5-HT-synthese (bijv. l-tryptofaan); verhoogde 5-HT-afgifte (bijv. amfetaminen); verminderd 5-HT-katabolisme (bijv. MAO-remmers); verminderde 5-HT heropname (b. v., SSRI ‘ s ); directe 5-HT receptorstimulatie (b.v., 5-methoxy-N,n-dimethyltrypta-mijn); en verhoogde postsynaptic 5-HT Reactie door secundaire boodschappersystemen (b. v., lithium). Serotoninesyndroom kan ook worden versneld na het stoppen van een middel met 5-HT2A-antagonistische effecten bij een patiënt met 5-HT-receptor up-regulatie/overgevoeligheid of bij een patiënt op een SSRI.34
de neiging van een middel om serotoninesyndroom te veroorzaken is vaak direct gecorreleerd met zijn vermogen om serotoninespiegels in de hersenen te verhogen of 5-HT2A-receptoren direct te stimuleren. Gewoonlijk is een combinatie van farmaceutische middelen vereist om het serotoninesyndroom te veroorzaken, maar het is gemeld na overdosering van enkelvoudige middelen.35,36 bijvoorbeeld, werd het serotoninesyndroom waargenomen bij 14% tot 16% van de patiënten die in één studie een overdosis SSRI ‘ s kregen. Bovendien veroorzaakt overdosering van MAOIs een toxisch syndroom dat significant overlapt met het serotoninesyndroom. Het is veel gemeenschappelijker voor serotoninesyndroom om voor te komen wanneer twee agenten worden gecombineerd die hersenenserotonerge toon door twee verschillende mechanismen opheffen. Veel van de ernstige of fatale episodes van het serotoninesyndroom zijn bijvoorbeeld te wijten aan een MAOI-interactie met een selectieve serotonineopnameremmer.
serotonineheropnameremming lijkt een zeer vaak voorkomende oorzaak van het serotoninesyndroom te zijn. SSRI ‘ s paroxetine, clomipramine (een tricyclisch antidepressivum ), sertraline, fluoxetine, en venlafaxine (een serotonine noradrenaline heropnameremmer ) zijn allemaal betrokken als oorzaken van serotoninesyndroom. Naast clomipramine, hebben de andere TCAs (b.v., imipramine, dothiepin, en amitriptyline) een veel lagere affiniteit voor de 5-HT reuptake transporter.Deze TCA ‘ s hebben zelden het serotoninesyndroom veroorzaakt, maar veroorzaken gewoonlijk geen significante morbiditeit tenzij gecombineerd met een MAO-remmer. Er is een hypothese dat chloorfeniramine en, mogelijk, bromfeniramine kan bijdragen aan serotoninesyndroom toe te schrijven aan SSRI eigenschappen van deze geneesmiddelen.Duloxetine, een nieuwe SSRI, kan waarschijnlijk ook het serotoninesyndroom veroorzaken.
bepaalde synthetische opiaten hebben SSRI-activiteit en zijn betrokken als middelen die het serotoninesyndroom kunnen precipiteren in combinatie met andere proserotonerge middelen. Deze opiaten omvatten tramadol, meperidine, dextromethorfan, methadon en pentazocine.Tramadol kan serotonine-releasing eigenschappen naast een SSRI.41
traditionele, irreversibele, niet-selectieve MAO-remmers (bijv. tranylcypromine, fenelzine en clorgyline) en de nieuwere, reversibele, niet-selectieve MAO-remmers (bijv. moclobemide) kunnen gemakkelijk het serotoninesyndroom precipiteren in combinatie met andere proserotonerge middelen (zie hoofdstuk 29).Selegiline, een selectieve, irreversibele MAO-B-remmer, kan serotoninesyndroom veroorzaken bij hogere doses omdat de Mao-selectiviteit verloren gaat bij supratherapeutische doses.Linezolid, een nieuwer antibioticum dat reversibele MAO-activiteit heeft, heeft het potentieel om een serotoninesyndroom te veroorzaken.
verschillende drugs die worden gebruikt (bijvoorbeeld hallucinogene amfetaminen, alklytryptaminen en lysergamiden) kunnen de 5-HT CNS–activiteit versterken en resulteren in serotoninesyndroom-achtige toxiciteit, alleen of in combinatie met andere middelen. De directe serotoninereceptoragonisten (b. v.lysergic acid diethylamide (LSD), 2,5 dimethoxy-4 methylamfetamine (DOM), DMT, en serotonine-bevrijdende middelen (b. v. cocaïne en 3,4-Methyleendioxymethamfetamine ) kunnen serotoninesyndroom–achtige toxiciteit veroorzaken.45-47 L-tryptofaan wordt omgezet in serotonine in het CZS en heeft serotoninesyndroom veroorzaakt wanneer gecombineerd met een MAOI of SSRI.
verschillende stoffen zijn betrokken bij het veroorzaken van het serotoninesyndroom waarvan het bijdragende mechanisme niet goed wordt begrepen. Lithium wordt verondersteld bij te dragen aan het serotoninesyndroom omdat het een remming van fosfatasen veroorzaakt, waardoor het leidt tot verhoogde intracellulaire inositolfosfaten en de secundaire boodschapper effecten van serotonine versterkt.Trazadone en nefazodon zijn betrokken bij verschillende gevallen van serotoninesyndroom, hoewel zij 5-HT2A-antagonistische eigenschappen lijken te hebben en geen bijzonder krachtige 5-HT-opnameremmers zijn.Buspiron is een directe 5-HT1A-agonist en is betrokken bij het veroorzaken van het serotoninesyndroom, hoewel het effect ervan zwak lijkt.46,50 Sumatriptan (een 5-HT1D-agonist) is door onzekere mechanismen betrokken als een oorzaak van het serotoninesyndroom.39,51 het blijkt dat 5-HT3 antagonisten (bijv. het is onwaarschijnlijk dat het serotoninesyndroom veroorzaakt, hoewel dit controversieel is.Bromocriptine en L-dopa verhogen de serotoninespiegels in de hersenen en kunnen theoretisch de ontwikkeling van het serotoninesyndroom vergemakkelijken.
het is belangrijk de farmacokinetische en farmacodynamische kenmerken van bepaalde proserotonerge middelen te begrijpen. Bijvoorbeeld, fluoxetine en zijn actieve metaboliet, norfluoxetine, hebben lange eliminatiehalfwaardetijden.Dit betekent dat er een significante remming van de serotonineopname zal zijn lang nadat het middel is gestopt. Daarom wordt een” wash-out ” periode van 4 weken aanbevolen na stopzetting van het geneesmiddel. Een ander voorbeeld is het gebruik van onomkeerbare MAOIs. Patiënten hebben 4 tot 5 weken nodig voordat het effect van deze enzymremmers volledig verdwijnt. Significante P-450 interacties (en het effect van genetische polymorfismen) worden waargenomen met verscheidene van de psychiatrische medicijnen en kunnen resulteren in potentiëring en verlenging van hun effect. Paroxetine heeft bijvoorbeeld significante CYP2D6-remming, die serumniveaus van andere medicijnen kan verhogen die door CYP2D6 worden gemetaboliseerd.