chłoniak Hodgkina u pacjenta leczonego adalimumabem w leczeniu łuszczycy

wprowadzenie

łuszczyca jest przewlekłym, immunologicznym, zapalnym zaburzeniem skóry z genetycznymi i środowiskowymi czynnikami ryzyka (1). Łuszczyca różni się w zależności od wieku i regionu geograficznego, ale ogólna częstość występowania wynosi około 2-4% w populacji dorosłych (2,3). U pacjentów z łuszczycą występuje większe ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych w porównaniu z osobami bez tej choroby (4).

patogeneza w rozwoju i utrzymaniu zmian skórnych związanych z łuszczycą polega na nadprodukcji czynnika martwicy nowotworu (TNF)-α i interleukiny (ILs) -23 i -17 (5). Leczenie łuszczycy zostało zrewolucjonizowane w ciągu ostatniej dekady z biologicznie ukierunkowaną terapią dla umiarkowanej do ciężkiej łuszczycy, a kilka terapii biologicznych zostało również zatwierdzonych przez Food and Drug Administration (FDA), w tym inhibitory TNF-alfa; infliksymab, etanercept, adalimumab i certolizumab pegol, anty-IL-12 / 23; ustekinumab, anty-IL-17A; ixekizumab, secukinumab i brodalumab oraz inhibitory IL-23; guselkumab i tildrakizuma. Terapie biologiczne są na ogół dobrze tolerowane i mają statystycznie istotne profile skuteczności i bezpieczeństwa (6,7). Ryzyko rozwoju choroby limfoproliferacyjnej i innych nowotworów złośliwych po leczeniu lekami anty-TNF, w tym adalimumabem, jest nadal przedmiotem debaty: najnowsza literatura i doniesienia o przypadkach u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów wykazują zwiększoną częstość występowania wtórnych nowotworów złośliwych podczas i po leczeniu inhibitorem TNF-α (8,9); inne nie wykazują zwiększonego ryzyka zachorowania na raka, z wyjątkiem raka skóry innego niż czerniak (nmsc) (10). W niniejszym raporcie przedstawiamy przypadek młodej kobiety, która cierpiała na przewlekłą łuszczycę zwykłą (plackowatą) i która rozwinęła chłoniaka Hodgkina pięć tygodni po rozpoczęciu leczenia adalimumabem.

Prezentacja przypadku

20-letnia Saudyjska kobieta, bez innych znanych schorzeń, zaprezentowała się ambulatoryjnej Klinice Dermatologii Szpitala Uniwersyteckiego King Khalid w Rijadzie 11 lipca 2017 roku. Ten pacjent miał 12-letni wywiad z klinicznie rozpoznaną przewlekłą łuszczycą zwykłą (plackowatą) i niewystarczającą odpowiedź na leczenie miejscowe (rycina 1). Jej historia medyczna wykazała ból w dolnej części pleców, nie była (była palaczką) i nie miała w rodzinie łuszczycy. Badanie fizykalne wykazało wskaźnik masy ciała (BMI) wynoszący 31, Z udziałem powierzchni ciała łuszczycy około 20%, występującym na tułowiu i kończynach. Paznokcie wykazywały wżery i nie było obrzęku stawów ani zapalenia stawów. Jej badania laboratoryjne były prawidłowe z różnicami, czynnością wątroby, profilami nerek, profilami lipidowymi; markery zapalenia wątroby; ludzki wirus niedoboru odporności; QuantiFERON i tuberkulinowe testy skórne, więc rozpoczęliśmy leczenie adalimumabem. Pierwszą dawkę 80 mg (Humira, AbbVie, Inc.) podano 25 lipca, a tydzień później drugą dawkę 40 mg. Pacjent był utrzymywany w dawce 40 mg co drugi tydzień i został skierowany do reumatologii w celu oceny wspólnego zaangażowania.

ryc. 1 łuszczyca zwykła na plecach pacjenta.

w dniu 3 sierpnia 2017 r.była widziana na oddziale ratunkowym (ED) z powodu silnego bólu pleców i została zdiagnozowana i zarządzana z powodu bólu krzyża. Spóźniła się na wizytę dermatologiczną na miesięczną obserwację i nie przełożyła wizyty.

w dniu 21 września 2017 roku pacjentka odbyła pierwszą wizytę w klinice reumatologii, w związku z postępującym nasileniem bólu w dolnej części pleców i obrzękiem stawów dłoni i stóp, a także niezamierzoną utratą wagi o 12 kg w porównaniu z poprzednimi dwoma miesiącami. W ocenie stwierdzono brak reakcji i pogorszenie łuszczycowego zapalenia stawów, po czym podjęto decyzję o przerwaniu leczenia adalimumabem, powtarzając parametry laboratoryjne . Pacjent przestawiono na certolizumab i metotreksat.

4 października 2017 roku pacjent wrócił do kliniki reumatologii z postępującym i kalekim bólem pleców oraz silnym bólem pośladka. Używała wózka inwalidzkiego. Pacjent został przyjęty i wykonano rezonans magnetyczny jądrowy (nmri) stawu krzyżowo-biodrowego i kręgosłupa. Wyniki wskazywały na chłoniaka w porównaniu z gruźlicą, natomiast tomografia komputerowa o wysokiej rozdzielczości wskazywała na chłoniaka z zajęciem kości. Wynik ten potwierdzono biopsją prowadzoną metodą CT prawego tylnego górnego odcinka biodrowego kręgosłupa, która potwierdziła zajęcie szpiku kostnego i wskazywała na chłoniaka Hodgkina (ryc. 2-5). Pacjent został przeniesiony pod opiekę służby hematologiczno-onkologicznej i rozpoczął protokół chemioterapii adriamycyna-bleomycyna-winblastyna-dakarbazyna (ABVD), co doprowadziło do całkowitego usunięcia zmian łuszczycowych po pierwszym cyklu.

ryc. 2 tomografia komputerowa: Duże zaotrzewnowe węzły chłonne są widoczne w okolicy przytorowej z destrukcyjnymi zmianami kostnymi związanymi z zajęciem tkanek miękkich.

ryc. 3 MRI: wielopoziomowe destrukcyjne zmiany kręgów z zajęciem paraspinalnym i niewielkim zajęciem wewnątrzspinalnej tkanki miękkiej. Rezonans magnetyczny.

Rysunek 4 biopsja Tru-cut jednego z powiększonych węzłów chłonnych ujawnia rozrzucone atypowe komórki na tle martwiczych komórek limfoidalnych (plama H/E, pierwotne powiększenie ×400).

Fig.5 Immunohistochemia przeciwko przeciwciałowi CD30 wykazuje dodatni wynik cytoplazmatyczny na atypowych komórkach (plama immunohistochemiczna, pierwotne powiększenie ×400).

dyskusja

łuszczyca jest związana z niewielkim zwiększeniem ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych, w tym chłoniaka skórnego (11). Ryzyko to jest związane zarówno z nasileniem zaangażowania skóry, jak i czasem trwania łuszczycy-czynników, które mogą prowadzić do przewlekłej stymulacji limfocytów, a ostatecznie do rozwoju dominującego klonu, który z kolei promuje zaburzenia limfoproliferacyjne z wyższym względnym ryzykiem chłoniaka (12,13).

badania kliniczne dotyczące łuszczycy nie wykazują zwiększonego ryzyka nowotworu złośliwego (poza NMSC) po leczeniu inhibitorami TNF-α (10,14,15). Jednak obawy dotyczące inhibitorów TNF-α i ich związku z rakiem wywołały doniesienia po wprowadzeniu do obrotu dotyczące 26 przypadków chłoniaka wśród pacjentów leczonych etanerceptem i infliksymabem (16). W innym niedawnym badaniu przeprowadzonym przez large łuszczyca Longitudinal Assessment and Registry (PSOLAR) oceniano bezpieczeństwo ogólnoustrojowego leczenia łuszczycy, stwierdzając znaczny wzrost ryzyka wystąpienia nowotworów złośliwych, w tym chłoniaka, po długotrwałym (>12 miesięcy) leczeniu inhibitorem TNF-α (17). Nie jest jasne, czy wzrost ten jest spowodowany samym inhibitorem TNF-α, Czy można go przypisać leczeniu skojarzonemu. FDA sugeruje, że nowotwór złośliwy jest możliwym działaniem ubocznym adalimumabu (18), dlatego rozsądne wydaje się być bardzo staranne w przypadku jakichkolwiek objawów nowotworu złośliwego w tej grupie pacjentów.

liczne badania wykazują, że skórne chłoniaki T-cell (CTCL), w tym grzybice fungoides (MF), zwłaszcza we wczesnych stadiach, mogą przypominać i być błędnie diagnozowane jako łuszczyca, ze względu na znaczące kliniczne i patologiczne nakładanie się między nimi (13,19). Niedawny opis przypadku wykazał szybki postęp CTCL do układowego chłoniaka T-komórkowego w ciągu tygodni od rozpoczęcia leczenia adalimumabem po początkowej błędnej diagnozie łuszczycy (20). W jednym badaniu wykazano progresję chłoniaka skórnego po podaniu leczenia anty-TNF-α. W większości przypadków CTCL był obecny podczas inicjacji inhibitora TNF-α (21). Podkreśla to znaczenie potwierdzenia histologicznego przed terapią biologiczną, ponieważ ta ostatnia osłabi przebieg chłoniaka i CTCL.

w przedstawionym tutaj przypadku po raz pierwszy zdiagnozowano u pacjenta przewlekłą łuszczycę zwykłą (plackowatą) i poddano leczeniu miejscowemu przez 12 lat, bez objawów przedmiotowych i podmiotowych chłoniaka Hodgkina. Biorąc pod uwagę krótki czas trwania pięciu tygodni od momentu rozpoczęcia leczenia czynnikiem biologicznym i niezwykle agresywne zachowanie chłoniaka, kwestionujemy możliwość adalimumabu jako przyczyny chłoniaka Hodgkina. Jedną z hipotez w tym przypadku może być to, że zmiany były początkowo zmianami skórnymi związanymi z CTCL-które mogą naśladować wiele chorób, w tym łuszczycę. Byłoby to jednak mało prawdopodobne, chyba że pacjent miał zarówno łuszczycę, jak i chłoniaka Hodgkina przed rozpoczęciem adalimumabu: w związku z tym zachowanie chłoniaka Hodgkina stało się znacznie bardziej agresywne.

biorąc pod uwagę przedstawiony tutaj przypadek, zaleca się ścisłe monitorowanie wszystkich pacjentów otrzymujących leczenie anty-TNF-α, wraz z pełnym zgłoszeniem wszelkich działań niepożądanych.

Brak

przypis

konflikty interesów: autorzy nie mają konfliktu interesów do zadeklarowania.

świadoma zgoda: od pacjenta uzyskano pisemną świadomą zgodę na publikację niniejszego raportu przypadku i towarzyszących mu obrazów.

1. Capon F. genetyczne podstawy łuszczycy. Int J Mol Sci 2017;18: 2526.
2. Parisi R, Symmons DP, Griffiths CE, et al. Globalna epidemiologia łuszczycy: systematyczny przegląd zachorowalności i częstości występowania. J Invest Dermatol 2013;133: 377-85.
3. Christophers E. łuszczyca – epidemiologia i spektrum kliniczne. Clin Exp Dermatol 2001;26: 314-20.
4. Reddy SP, Martires K, Wu JJ. Ryzyko czerniaka i nowotworów hematologicznych u pacjentów z łuszczycą. J Am Acad Dermatol 2017; 76: 639-47.e2.
5. Di Cesare A, Di Meglio P, Nestle FO. Oś il-23 / th17 w immunopatogenezie łuszczycy. J Invest Dermatol 2009;129: 1339-50.
6. Galván-Banqueri M, Gil RM, Ramos BS, et al. Biologiczne metody leczenia łuszczycy o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego: porównanie pośrednie. J Clin Pharm Ther 2013;38: 121-30.
7. Jabbar-Lopez ZK, Yiu ZZN, Ward V, et al. Ocena ilościowa możliwości terapii biologicznej łuszczycy: przegląd systematyczny i metaanaliza sieci. J Invest Dermatol 2017;137: 1646-54.
8. Liu L, Charabaty a, Ozdemirli M. chłoniak plazmablastyczny związany z EBV u pacjenta z chorobą Leśniowskiego-Crohna po leczeniu adalimumabem. J Crohns Colitis 2013; 7: e118-9.
9. Wong AK, Kerkoutian S, Said J, et al. Ryzyko wystąpienia chłoniaka u pacjentów otrzymujących leczenie przeciwnowotworowe czynnikiem martwicy: metaanaliza opublikowanych randomizowanych badań kontrolowanych. Clin Reumatol 2012; 31: 631-6.
10. Peleva E, Exton LS, Kelley K, et al. Ryzyko zachorowania na raka u pacjentów z łuszczycą podczas terapii biologicznych: przegląd systematyczny. Br J Dermatol 2018;178: 103-13.
11. Gelfand JM, Shin DB, Neimann AL, et al. Ryzyko wystąpienia chłoniaka u pacjentów z łuszczycą. J Invest Dermatol 2006;126: 2194-201.
12. Nograles KE, Davidovici B, Krueger JG. Nowe spostrzeżenia w immunologicznych podstaw łuszczycy. Semin Cutan Med Surg 2010;29: 3-9.
13. Nikolaou V, Marinos L, Moustou E, et al. Łuszczyca u pacjentów z grzybicą fungoides: badanie kliniczno-patologiczne z udziałem 25 pacjentów. J Eur Acad Dermatol Venereol 2017;31: 1848-52.
14. Papp KA, Poulin Y, Bissonnette R, et al. Ocena długoterminowego bezpieczeństwa stosowania i skuteczności etanerceptu w leczeniu łuszczycy u dorosłych pacjentów. J am Acad Dermatol 2012; 66: e33-45.
15. Gordon K, Papp K, Poulin Y, et al. Długoterminowa skuteczność i bezpieczeństwo stosowania adalimumabu u pacjentów z łuszczycą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, leczonych w sposób ciągły przez 3 lata: wyniki otwartego badania przedłużającego leczenie dla pacjentów z grupy reveal. J Am Acad Dermatol 2012; 66: 241-51.
16. Brown SL, Greene MH, Gershon SK, et al. Leczenie antagonistyczne czynnika martwicy nowotworu i rozwój chłoniaka: dwadzieścia sześć przypadków zgłoszonych do Food and Drug Administration. Arthritis Rheum 2002; 46: 3151-58.
17. Fiorentino D, Ho V, Lebwohl MG, et al. Ryzyko nowotworu złośliwego w leczeniu łuszczycy układowej w rejestrze oceny podłużnej łuszczycy. J Am Acad Dermatol 2017; 77: 845-54.e5.
18. dostępny online: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/125057s0276lbl.pdf
19. Reddy K, Bhawan J. Histologic mimickers of mycosis fungoides: a review. J Cutan Pathol 2007; 34:519-25.
20. Rohl R, Bax D, Schierer S, et al. Przypadek weryfikacji histologicznej rozpoznania łuszczycy atypowej przed leczeniem ogólnoustrojowym. JAAD Case Reports 2018; 4: 465-7.
21. Martinez-Escala ME, Posligua AL, Wickless H, et al. Progresja niezdiagnozowanego chłoniaka skórnego po terapii przeciwnowotworowej czynnikiem martwicy-Alfa. J Am Acad Dermatol 2018; 78: 1068-76.