obecna pandemia koronawirusa wywołana przez SARS-CoV2 szybko przekształciła się w światowy kryzys zdrowotny. Do tej pory ponad cztery miliony osób zostało dotkniętych chorobą koronawirusa 2019 (covid-19) na całym świecie w około 188 krajach, a liczba ta nadal rośnie . W samych Stanach Zjednoczonych potwierdzonych przypadków i zgonów nadal rośnie, z obecnych szacunków na więcej niż 1.9 milionów pozytywnych pacjentów i ponad 110 000 zgonów . Objawy wahają się od bezobjawowych lub łagodnych objawów konstytucyjnych do zapalenia płuc, posocznicy i czasami zespół ostrej ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) wymagające hospitalizacji i przyjęcia na oddział intensywnej terapii (OIOM). Kluczowa rola zakrzepowo-zapalnego i uszkodzenia śródbłonka w patogenezie choroby jest coraz bardziej rozpoznawana. Uważa się, że nadprodukcja cytokin prozapalnych, w tym czynnika martwicy nowotworu (TNF), interleukiny (IL) -6, IL-8 i IL-1β, jest przyczyną tzw. „zespołu uwalniania cytokin” lub „burzy cytokin”, zjawiska, które jednak nie jest unikalne dla tej choroby i zostało zauważone również w sepsie i sterylnym zapaleniu. Ta przesadna odpowiedź cytokin może prowadzić do niewydolności wielonarządowej i ostatecznie śmierci u niektórych pacjentów . Oprócz zwiększenia markerów prozapalnych stwierdzono, że nadkrzepliwość odgrywa kluczową rolę w rokowaniu u pacjentów z COVID-19 . W niektórych seriach obserwacji stwierdzono, że powikłania zakrzepowe wynoszą aż 31% u pacjentów wymagających przyjęcia na intensywną terapię, a ryzyko utrzymuje się nawet u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe .
przed napisaniem tej recenzji szukaliśmy wszystkich opublikowanych, łatwo dostępnych, recenzowanych, pełnych artykułów napisanych w języku angielskim na PUBMED i EMBASE (między 1 grudnia 2019 r.a 6 czerwca 2020 r.) związanych z powikłaniami zakrzepowo-zatorowymi obserwowanymi w COVID -19. Większość artykułów zawierała retrospektywne, obserwacyjne, jedno-lub wieloośrodkowe badania lub opisy przypadków i korespondencje.
w tym krótkim przeglądzie narracyjnym omawiamy mechanizmy patofizjologiczne, kliniczne objawy powikłań zakrzepowych obserwowane u pacjentów z COVID-19 i opisujemy pragmatyczne podejście do zarządzania strategiami przeciwzakrzepowymi u tych pacjentów w oparciu o obecnie dostępne dowody.
patogeneza i czynniki ryzyka
COVID-19 ma wiele podobieństw z innymi dobrze zdefiniowanymi stanami zapalnymi, takimi jak posocznica i jałowe zapalenie, w których obserwuje się równoczesny wzrost cytokin pro i przeciwzapalnych . Co bardziej istotne, istnieją dowody aktywacji dopełniacza w COVID-19 przez bezpośrednie zakażenie śródbłonka, które obejmuje uwalnianie anafilotoksyny C5a . Aktywacja dopełniacza, jak widać w COVID-19, nie tylko napędza dysfunkcję neutrofili, co prowadzi do podatności na infekcje wtórne, ale także aktywuje układ krzepnięcia, a tym samym propaguje stan prokrzeptyczny. Koagulopatię związaną z COVID-19 można wyjaśnić teorią „dwukierunkowej aktywacji”, co widać na przykładzie małopłytkowości u pacjentów krytycznie chorych (ticp) oraz obejmującej reakcje zapalne i mikro-trombogenne, które występują, gdy dochodzi do obrażeń śródbłonka . Podczas gdy szlak zapalny uwalnia cytokiny, aktywacja szlaku mikromakrzepowego odbywa się poprzez uwalnianie dużych polimerów czynników Von Willebranda (VWF). W obliczu wywołanego sepsą urazu śródbłonka reakcja ta jest nasilona, powodując wzmożoną aktywację płytek krwi i małopłytkowość konsumpcji . W przeciwieństwie do typowego profilu koagulopatii konsumpcyjnej i rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC) obserwowanego w posocznicy, pacjenci z COVID-19 zwykle mają względnie normalny profil krzepnięcia i płytek krwi. Progresja do DIC występuje u mniejszości pacjentów, rzadko rozwija się u osób, które przeżyły . Dlatego wydaje się, że zgodnie z Triadą Virchowa, zakrzepica jest napędzana zarówno przez aktywację czynników krzepnięcia, jak i śródbłonka. Zakrzepica immunologiczna In situ odgrywa kluczową rolę jako mechanizm jednoczący wyjaśniający mikro i makroskrzepowe objawy choroby. Należy jednak podkreślić, że mikrotromboza in-situ została również wykazana w płucnych i układowych łóżkach tkanek w ARDS i sepsie i dlatego może niekoniecznie być unikalna dla tej populacji.
oprócz czynników wymienionych powyżej, u tych pacjentów występują dodatkowe czynniki ryzyka zwiększonej zakrzepicy, najbardziej znaczące wśród nich to niedotlenienie i unieruchomienie (pogorszone przez częste stosowanie pozycji leżącej na brzuchu) . Chociaż nie jest to systematycznie oceniane, zmniejszenie liczby personelu w połączeniu ze środkami ostrożności w zakresie izolacji, które ograniczają częste zmiany pozycji i ruchomości, może dodatkowo predysponować pacjentów do stanu prozakrzepowego.
kliniczne objawy zakrzepicy
od początku pandemii COVID-19 zgłaszano ciężkie powikłania zakrzepowe u pacjentów zakażonych, zwłaszcza tych w stanie krytycznym . Autopsje płuc od pacjentów, którzy zmarli z powodu COVID-19 ujawniły rozlany obrzęk pęcherzyków płucnych, zakrzepicę, tworzenie się błony szklistej przypominającej wzór ARDS . Termin Mikrokloty (mikronaczyniowy zespół zakrzepowo-zapalny naczyń płucnych covid – 19) wtórny do mikronaczyniowej zakrzepicy płucnej został nazwany na określenie objawów płucnych choroby . W rzeczywistości, mikro-zakrzepica, czasami przechodząc do makro-zakrzepicy nie ogranicza się tylko do płuc, inne łóżka tkanki również odnotowano podatne. Odnotowano coraz częstsze przypadki zdarzeń zakrzepowych, w tym udarów mózgu, zatorowości płucnej (PE), a także mikro-zakrzepicy skórnej i pęcherzykowej . W różnych badaniach odnotowano szeroki zakres powikłań zakrzepowo-zatorowych, w tym żylną (PE, DVT), a także zakrzepicę tętniczą. Mikrotromboza w płucach odnotowała 80% w autopsji śmiertelnego COVID -19 . Klok i wsp. odnotowali wysoką częstość występowania VTE (31%) prowadzącą do powikłań takich jak PE (80%), a także zakrzepicy tętniczej (3,7%) .
Tabela 1 & 2 podsumuj różne powikłania zakrzepowe obserwowane u pacjentów z COVID-19 opublikowane 6 czerwca 2020 r. uzyskane w wyniku wyszukiwania literatury na PubMed i EMBASE przy użyciu kombinacji następujących terminów MeSH: COVID-19, SARS-COV2, nowy wirus koronowy, zakrzepica, powikłania zakrzepowo-zatorowe, zatorowość płucna.
Tabela 1 przedstawia badania obserwacyjne, a najczęstszymi powikłaniami zakrzepowymi odnotowanymi w tych badaniach była zakrzepica żylna, w tym PEs. Istnieją również doniesienia o zakrzepicy tętniczej, w tym zakrzepicy przeszczepu aorty, niedokrwieniu krezki, zakrzepicy wieńcowej i mózgowej. Tabela 2 składa się z pojedynczych przypadków, serii przypadków i korespondencji. Jedno unikalne odkrycie zakrzepicy łożyska zostało przedstawione w tabeli 2, co wymaga dalszych badań nad przenoszeniem w pionie .
monitorowanie i diagnostyka ŻChZZ u pacjentów w stanie krytycznym z COVID-19
, którzy nie przeżyli COVID-19, w celu znacznego zwiększenia produktów degradacji fibrynogenu (FDP), poziomu D-dimeru, a także wydłużenia czasu protrombinowego (PT), przy czym 71,4% spełnia kryteria diagnostyczne DIC . Należy jednak zauważyć, że poziom fibrynogenu może początkowo wzrosnąć jako reagent ostrej fazy I takie zwiększenie może niekoniecznie być specyficzne dla COVID-19 . Doniesienia o podwyższonym poziomie d-dimeru i fibrynogenu są coraz bardziej rozpowszechnione u pacjentów dotkniętych COVID-19; prowadząc wiele instytucji do rutynowego monitorowania tych wartości. Zwiększenie to wydaje się korelować ze zwiększonym poziomem markerów zapalnych i może być wskaźnikiem ciężkości choroby oprócz ryzyka zakrzepowego .
wysoki wskaźnik klinicznego podejrzenia wystąpienia zjawiska zakrzepowego i jego następstw jest uzasadniony do szybkiej diagnozy. Kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe zakrzepicy, takie jak objawy skórne („Paluch COVID”) , zakrzepica linii jawnej, skrzepy tętnicze lub żylne, niewyjaśniony wzrost zapotrzebowania na tlen lub zaburzenia czynności narządów, powinny wzbudzić podejrzenie i skłonić do dalszych badań i (lub) dyskusji na temat interwencji terapeutycznej w miarę pojawiania się nowych informacji coraz ważniejsze wydaje się rutynowe monitorowanie liczby płytek krwi, PT/aPTT, D-dimeru i fibrynogenu, aby pomóc w przewidywaniu powikłań zakrzepowych i radzeniu sobie z nimi. Stwierdzono, że poziom D-dimeru odcina się od 1.Częstość występowania żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych w dawce 5 µg/mL wynosi odpowiednio 85% i 88,5%, a ujemna wartość prognostyczna 94,7% . Niemniej jednak decyzje o rozpoczęciu leczenia przeciwzakrzepowego nie powinny opierać się wyłącznie na arbitralnych poziomach d-dimeru.
zastosowanie testów wiskoelastrometrycznych, takich jak rotacyjna trombotelastometria (ROTEM), może być również stosowane jako ważne narzędzie monitorowania. Krótki czas tworzenia się skrzepu (CFT) na INTEM (Typ ROTEM do wykrywania nieprawidłowości w szlaku Wewnątrzpochodnym) i EXTEM (Typ ROTEM do wykrywania nieprawidłowości w szlaku Zewnątrzpochodnym) oraz zwiększona maksymalna jędrność skrzepu (MCF) na INTEM, EXTEM, FIBTEM (Typ ROTEM do wykrywania nieprawidłowości w szlaku fibrynogennym) wskazują na nadkrzepliwość i możliwość trombogenezy . Podobnie, Trombotelastografia (Teg) ukierunkowana ocena stanu nadkrzepliwości (krótki kąt R, K oraz zwiększony kąt K I MA) może być predykcją choroby zakrzepowo-zatorowej .
Dugar i współpracownicy ostatnio zgłaszali dużą częstość występowania spontanicznego kontrastu ECHA (sec) u pacjentów, jak stwierdzono w badaniu ultrasonograficznym układu żylnego podczas umieszczania linii centralnej, która może być prekursorem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE). Ich wyniki sugerują potencjalną rolę ultrasonografii punktowej (POCUS) jako narzędzia nadzoru do wczesnego wykrywania pacjentów z wyższym ryzykiem zdarzeń zakrzepowych .
leczenie przeciwzakrzepowe
optymalne podejście do leczenia przeciwzakrzepowego u tych pacjentów pozostaje niejasne przy braku dobrze przeprowadzonych badań. Nadal istnieje duża niepewność co do optymalnego postępowania w przypadku zakrzepicy immunologicznej, co często obserwuje się w przypadku COVID-19. Na obecne strategie duży wpływ mają Raporty obserwacyjne, serie przypadków i empiryczne protokoły instytucjonalne. U pacjentów bezobjawowych i lekko objawowych, którzy nie wymagają przyjęcia do szpitala, ambulacja powinna nadal być podstawą tromboprofilaksji. Wskazane jest wprowadzenie przynajmniej profilaktycznej antykoagulacji u przyjętych pacjentów bez przeciwwskazań klinicznych . Heparyna niefrakcjonowana i heparyna o niskiej masie cząsteczkowej (LMWH) były z powodzeniem stosowane u tych pacjentów zarówno profilaktycznie, jak i terapeutycznie . Należy rozważyć zastosowanie większych dawek u pacjentów z większym ryzykiem (np. otyłość, czynna nowotwór złośliwy, długotrwałe unieruchomienie lub niedawno przebyty zabieg chirurgiczny). Jako zastrzeżenie, należy zauważyć wysoką częstość występowania VTE odnotowano nawet u pacjentów na obu profilaktycznej i terapeutycznej antykoagulacji, co sprawia, że rutynowy Nadzór niezwykle ważne .
oprócz typowych wskazań, takich jak otyłość lub czynna nowotwór złośliwy, w przypadku których może być uzasadnione podawanie profilaktycznych leków przeciwzakrzepowych o wyższej intensywności, pacjenci z COVID-19, u których wykazano sec na obrazowaniu monitorującym, mogą być rozważeni do zwiększenia dawkowania, chociaż wysokiej jakości DANE wspierające rutynowe stosowanie tej strategii są obecnie niedostępne. Chociaż niektóre badania retrospektywne wykazały, że ogólnoustrojowe leczenie przeciwzakrzepowe wiąże się z poprawą wyników u pacjentów hospitalizowanych, wnioski z takich badań obserwacyjnych należy interpretować ostrożnie w kontekście ograniczeń, takich jak niepełne dostosowanie do czynników zakłócających, a w szczególności „nieśmiertelne odchylenie czasowe” . Ponieważ takie dane z małych badań obserwacyjnych nie powinny być wykorzystywane do wyznaczania wytycznych instytucjonalnych w przypadku braku solidnych danych sugerujących korzystny profil ryzyka i korzyści dla takich strategii. Rycina 1 przedstawia pragmatyczny algorytm postępowania z antykoagulacją u pacjenta hospitalizowanego z chorobą COVID-19 w oparciu o ograniczone dostępne dane.
algorytm leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów hospitalizowanych z COVID-19
oprócz COVID-19, u tych pacjentów występuje wiele innych czynników ryzyka rozwoju zakrzepicy, jak opisano powyżej. Pacjenci OIOM z dodatnim wynikiem COVID-19 z podwyższonym poziomem D-dimeru i (lub) kliniczno-radiologicznym podejrzeniem zakrzepicy, jak wspomniano powyżej, powinni być rozważeni w leczeniu przeciwzakrzepowym wyłącznie po dokładnej ocenie ryzyka krwawienia. Wybór środka powinien być omówiony poprzez interdyscyplinarne konsultacje i środki dobrane na podstawie dostępności, funkcji narządu końcowego i technik podawania, które podkreślają minimalizację kontaktu pielęgniarskiego. Aktywny nadzór nad zakrzepicą powinien być kontynuowany nawet po rozpoczęciu leczenia przeciwzakrzepowego, ponieważ wykazano progresję zakrzepów u pacjentów z terapeutycznym poziomem przeciwzakrzepowym.
pacjenci z COVID-19, u których wystąpiło poważne zdarzenie zakrzepowo-zatorowe, takie jak ZP, bez żadnych dodatkowych czynników ryzyka, powinni być uznani za „wywołane zdarzenie zakrzepowo-zatorowe” i mogą wymagać leczenia przeciwzakrzepowego przez 3-6 miesięcy . Niewielkie epizody DVT należy kontynuować leczenie przeciwzakrzepowe przez 2-6 tygodni po wypisie ze szpitala . Optymalny czas trwania leczenia przeciwzakrzepowego u osób z czynnikami ryzyka, nowymi lub istniejącymi czynnikami ryzyka (np. migotaniem przedsionków) może wymagać modyfikacji zgodnie z ustalonymi wytycznymi . Długoterminowe dane dotyczące ryzyka zakrzepowego po leczeniu szpitalnym pozostają jednak niejasne. Terapie przeciwwirusowe, które mogą być stosowane u niektórych pacjentów z COVID-19, są silnymi inhibitorami enzymów i mogą spowolnić metabolizm i wydłużyć czas działania wielu leków, w tym bezpośrednich doustnych leków przeciwzakrzepowych, dlatego należy zachować ostrożność w odniesieniu do ich jednoczesnego dawkowania . Pacjenci powinni być poddani kompleksowej ocenie przez zespół medyczny i farmaceutów w celu określenia najbardziej odpowiedniego doustnego leku przeciwzakrzepowego. Należy rozważyć profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe u pacjentów ze zwiększonym stężeniem d-dimeru, ale bez podejrzenia lub objawów zakrzepicy. Decyzje dotyczące leczenia wypisu powinny być oparte na protokołach szpitalnych, specyficznych dla pacjenta czynnikach i multidyscyplinarnych dyskusjach dotyczących profilu ryzyka i korzyści wybranych strategii.
Uwagi szczególne
leczenie przeciwzakrzepowe u pacjentów z COVID-19 pozaustrojowe dotlenienie błony śluzowej (ECMO) jest jeszcze trudniejsze . Pacjenci z oporną na leczenie niewydolnością oddechową, u których nie powiodło się tradycyjne leczenie ratunkowe, mogą wymagać leczenia żylno-żylnego (VV) ECMO, przy czym mniejszy odsetek pacjentów wymaga wsparcia żylno-tętniczego (VA). Nabyta choroba von Willebranda, małopłytkowość i krwawienie są znane powikłania u pacjentów z ECMO . Badania opisały zastosowanie VV ECMO bez antykoagulacji w celu zmniejszenia ryzyka krwawienia, jednak sama sztuczna powierzchnia styku układu ECMO powoduje ciągłą aktywację krzepnięcia, tworząc środowisko prokrzeptyczne . Ryzyko zakrzepowe jest dodatkowo zwiększone w przypadku niezakłóconych chorób COVID-19. Leczenie pacjentów z COVID – 19 za pomocą ECMO zapewnia równowagę między koniecznością stosowania leków przeciwzakrzepowych a ryzykiem krwawienia i dlatego wymaga ścisłych wielodyscyplinarnych dyskusji na temat profilu ryzyka i korzyści. Obecnie trwa badanie kliniczne fazy 2 w celu oceny skuteczności TPA (tissue plasminogen activator) jako terapii ratunkowej u pacjentów z ciężką ARDS (NCT04357730). Konsekwentna demonstracja fibryny w przestrzeniach powietrznych i miąższu płuc, wraz z mikrotrombiami fibryny i płytek w naczyniach płucnych sugeruje, że aktywatory plazminogenu mogą odgrywać rolę w ograniczaniu progresji ARDS i zmniejszaniu śmiertelności wywołanej ARDS. Obecnie rutynowe stosowanie tPA do ratowania u pacjentów z ciężką ARDS nie jest zalecane poza badaniami klinicznymi, dopóki nie zostanie wyraźnie ustalone Bezpieczeństwo i skuteczność tej strategii leczenia.
u kobiet w ciąży z COVID-19 występuje zwiększone ryzyko powikłań zakrzepowych. Pomimo tego, że są w większości zdrowe i Młode, istnieją doniesienia o ciężarnych pacjentach z chorobą COVID-19 wymagających przyjęć na intensywną opiekę i będących w stanie krytycznym . Z obniżoną odpornością i fizjologicznymi zmianami adaptacyjnymi w czasie ciąży, kobiety w ciąży mogą być bardziej podatne na zakażenie COVID-19 niż w populacji ogólnej . Ryzyko trombogenne COVID – 19 dodatkowo zwiększa ciąża, która sama w sobie jest stanem nadkrzepliwości . Taki związek COVID-19 z ciążą pod względem zwiększonego ryzyka zakrzepowo-zatorowego wymaga szczególnej ostrożności i wymaga multidyscyplinarnego podejścia do leczenia przeciwzakrzepowego u tych pacjentek .