leczenie zastawki Dooskrzelowej u pacjentów z rozedmą płuc o bardzo niskim DLCO

Streszczenie

wstęp: dla wybranych pacjentów z ciężką rozedmą płuc bronchoskopowe zmniejszenie objętości płuc za pomocą zastawek dooskrzelowych (EBV) jest uznawane za dodatkową opcję leczenia. W większości badań oceniających leczenie EBV z udziału wykluczono pacjentów z bardzo niską zdolnością dyfuzji (DLCO). Cele: Naszym celem było zbadanie, czy leczenie EBV u pacjentów z rozedmą płuc o bardzo niskim DLCO jest bezpieczne i skuteczne. Metody: była to jednoośrodkowa analiza retrospektywna obejmująca pacjentów z rozedmą płuc i dlco ≤20% pred, którzy przeszli leczenie EBV. Obserwację przeprowadzono 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Parametry końcowe porównano z historycznie dobraną grupą kontrolną (DLCO >20% pred, dopasowane pod względem płci, wieku, wymuszonej objętości wydechowej w ciągu 1 s i objętości resztkowej). Wyniki: dwudziestu pacjentów (80% kobiet, 64 ± 6 lat, FEV1 26 ± 6% pred, RV 233 ± 45% pred, DLCO 18 ± 1.6% pred) poddano leczeniu EBV. Po 6 miesiącach obserwacji stwierdzono statystycznie istotną poprawę FEV1 (0,08 ± 0,12 l), RV (-0,45 ± 0,95 L), 6-minutowego spaceru (38 ± 65 m) i kwestionariusza oddechowego św. Jerzego (-12 ± 13 punktów). Z wyjątkiem FEV1, wszystkie przekroczyły minimalną istotną klinicznie różnicę. Najczęstszym poważnym działaniem niepożądanym była odma opłucnowa wymagająca interwencji (15%). Nie stwierdzono istotnych różnic w wynikach w porównaniu z grupą kontrolną dlco >20% pred. Wnioski: W tej jednoośrodkowej analizie retrospektywnej wykazaliśmy statystycznie istotną i klinicznie istotną poprawę czynności płuc, wydolności wysiłkowej i jakości życia do 6 miesięcy po leczeniu EBV u pacjentów z rozedmą płuc z DLCO ≤20% (14-20%) przewidywanego bez zwiększonego ryzyka poważnych zdarzeń niepożądanych.

© 2019 Autor(autorzy) opublikowany przez S. Karger AG, Basel

wprowadzenie

w zaawansowanej przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (POChP), duszność, upośledzona zdolność wysiłkowa i słaba jakość życia są powszechne pomimo optymalnej standardowej terapii . Dla wybranych pacjentów z zaawansowaną POChP, bronchoskopowe zmniejszenie objętości płuc z zastawkami dooskrzelowymi (EBV) jest uznawane za dodatkową opcję leczenia . Warunkiem koniecznym do tego leczenia jest obecność rozedmy płuc, ciężka hiperinflacja i brak zabezpieczenia wentylacji między płatem docelowym a płatem ipsilateralnym (s). Leczenie EBV pojawiło się w ostatnich latach jako mniej inwazyjna alternatywa dla operacji zmniejszania objętości płuc i wykazano, że poprawia czynność płuc, wydolność wysiłkową i jakość życia .

w większości badań dotyczących leczenia EBV pacjenci z bardzo małą zdolnością dyfuzji płuc w kierunku tlenku węgla (DLCO) zostali wykluczeni z udziału w badaniu. Wynika to głównie z wyników National Emphysema Treatment Trial (NETT), dużego międzynarodowego wieloośrodkowego badania porównującego zmniejszenie objętości płuc ze standardową opieką, w którym zidentyfikowano podgrupę pacjentów wysokiego ryzyka ze zwiększoną śmiertelnością pooperacyjną . U tych pacjentów wysokiego ryzyka stwierdzono wymuszoną objętość wydechową w ciągu 1 s (FEV1) wynoszącą 20% lub mniej wartości przewidywanej w połączeniu z jednorodnym rozkładem rozedmy płuc lub DLCO wynoszącym ≤20% wartości przewidywanej (%pred). Jednak niedawne retrospektywne badanie oceniające operację zmniejszenia objętości płuc u pacjentów z DLCO <20% pred wykazało pozytywne efekty leczenia bez zwiększonej śmiertelności (śmiertelność 90-dniowa 0%) .

zgodnie z naszą wiedzą, do tej pory nie opublikowano żadnego badania oceniającego wyniki u pacjentów z bardzo niskim DLCO poddawanych leczeniu EBV. Naszym celem było zbadanie, czy pacjenci z POChP i bardzo niskim DLCO mają takie same korzyści kliniczne jak pacjenci z DLCO powyżej 20% pred i czy u tych pacjentów występuje zwiększone ryzyko poważnych zdarzeń niepożądanych (SAE). Ponadto, w grupie pacjentów z bardzo niskim DLCO, przeprowadziliśmy subanalizy dla cech wielu pacjentów związanych ze zmniejszonym pobieraniem tlenu i dystrybucją rozedmy płuc, aby ocenić, czy były one związane z różnicami w wynikach leczenia EBV.

materiał i metody

projekt badania i populacja

była to jednocentrowa retrospektywna analiza obejmująca pacjentów z POChP i dlco ≤20% pred, którzy przeszli bronchoskopowe zmniejszenie objętości płuc z EBV w naszym szpitalu między kwietniem 2016 a październikiem 2018. Uwzględniono wszystkich pacjentów z DLCO ≤20% pred, którzy byli leczeni w naszym szpitalu i zarejestrowani w rejestrze BREATH-NL (NCT02815683) lub uczestniczyli w badaniu klinicznym (NCT02022683). Z rejestru BREATH-NL wybrano historyczną grupę kontrolną pacjentów leczonych w naszym szpitalu z dlco ≥20% pred. Tych pacjentów z grupy kontrolnej dopasowano pod względem płci, wieku, FEV1 i objętości resztkowej (RV). Podczas procesu selekcji wszystkie parametry wyników zostały zaślepione. Wszyscy testerzy podpisali świadomą zgodę.

pomiary

spirometria po rozszerzeniu oskrzeli, pletyzmografia ciała i zdolność dyfuzji były mierzone za pomocą Jaeger MasterScreenTM (CareFusion, Niemcy) i były wykonywane zgodnie z wytycznymi ATS/ERS przy użyciu wartości referencyjnych Wspólnoty Europejskiej dla węgla i stali . Spirometrię i pletyzmografię ciała wykonywano przed rozpoczęciem leczenia i 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Test 6-minutowego chodzenia przeprowadzono na początku badania oraz 6 miesięcy i wykonano zgodnie z zaleceniami ATS . St. George ’ s Respiratory Questionnaire (SGRQ) był używany do pomiaru jakości życia związanej ze zdrowiem i został uzyskany na początku i 6 miesięcy obserwacji. Na początku badania wykonano analizę gazową krwi tętniczej, tomografię komputerową o wysokiej rozdzielczości, ilościową analizę TOMOGRAFICZNĄ i echokardiogram.

leczenie

wszystkie zabiegi bronchoskopowe przeprowadzono zgodnie z aktualnymi zaleceniami najlepszej praktyki i wszystkie w znieczuleniu ogólnym . Wykonano pomiar Chartis (Chartis®, Pulmonx Corporation, Redwood City, CA, USA)w celu oceny wentylacji zabezpieczenia między płatem docelowym a płatem (- ami) ipsilateralnym. W przypadku braku dodatkowej wentylacji EBV (Zephyr® EBV, Pulmonx Corporation, Redwood City, CA, USA) zostały umieszczone we wszystkich segmentach lub podsegmentach płata docelowego.

pacjenci, którzy odpowiedzieli na leczenie

uznano, że pacjent zareagował na leczenie, jeśli FEV1, RV, 6-minutowa odległość pieszo (6mwd) lub SGRQ poprawiły się bardziej niż minimalna różnica klinicznie istotna (mcid) po leczeniu. Zastosowano następujące Mcid: względna zmiana FEV1 ≥12%, zmniejszenie RV ≥430 mL, zwiększenie 6MWD ≥26 m i zmniejszenie całkowitego wyniku SGRQ o 4 lub 7 punktów .

Subanalizy

przeprowadzono w celu oceny, czy istnieje różnica w wyniku, gdy pacjentów (z DLCO ≤20% pred) podzielono na grupy na podstawie początkowego ciśnienia częściowego tlenu we krwi tętniczej na powietrzu w pomieszczeniu (PaO2; ≥8, 0 kPa lub 8.0 kPa), nasycenie tlenem (StO2) po 6MWD (≥88 lub 88%), rozmieszczenie rozedmy płuc (heterogeniczne, gdy różnica między docelowym i ipsilateralnym wokselem płata poniżej -950 jednostek Hounsfielda na tomografii komputerowej o wysokiej rozdzielczości ≥15 punktu procentowego, inaczej jednorodne) lub obecność nadciśnienia płucnego (szczytowe ciśnienie prawej komory 25 lub ≥25 mm Hg na echokardiogramie).

statystyki

w celu oceny różnicy w czynności płuc, wydolności wysiłkowej i jakości życia między stanem wyjściowym a 6-miesięczną obserwacją przeprowadzono test ranks podpisany przez Wilcoxona. Przeprowadzono test U Manna-Whitney ’ a w celu porównania parametrów wyników pomiędzy pacjentami z DLCO ≤20% vs. DLCO >20%, a także dla analiz podgrup. W przypadku braku danych z obserwacji (FEV1, RV, 6MWD lub SGRQ) uznano, że pacjent nie odpowiada na leczenie. Wartość p <0, 05 została uznana za statystycznie istotną. Do wszystkich analiz wykorzystano IBM SPSS Statistics version 23 (IBM, Armonk, NY, USA).

wyniki

dwudziestu pacjentów z zaawansowaną POChP i DLCO ≤20% pred poddano leczeniu EBV w naszym szpitalu (80% kobiet, 58 ± 8 lat, FEV1 26 ± 6% pred, RV 233 ± 45% pred). Patrz schemat blokowy badania na rysunku 1 oraz charakterystyka wyjściowa w tabeli 1. Z wyjątkiem DLCO (p < 0, 001), nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy wyjściowymi charakterystykami dla grupy pacjentów z DLCO ≤20% pred i grupy kontrolnej z DLCO >20% pred (Tabela 1).

po 6 miesiącach obserwacji stwierdzono statystycznie istotną poprawę wszystkich parametrów czynnościowych płuc, 6MWD i całkowitej punktacji SGRQ w porównaniu z pomiarami wyjściowymi(Tabela 2). RV (-0,45 ± 0,95 L), 6mwd (38 ± 65 m) i wynik SGRQ (-12 ± 13 punktów) poprawiły się bardziej niż MCID. Tak nie było w przypadku FEV1 (0,08 ± 0,12 L). Odsetek odpowiedzi po 6 miesiącach w grupie pacjentów z dlco ≤20% pred dla FEV1, RV, SGRQ (-4 punkty), SGRQ (-7 punkty) i 6MWD wynosił odpowiednio 45, 40, 65, 50 i 45% (Fig. 2). Nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic w parametrach czynności płuc, 6MWD, całkowitym wyniku WGRQ i odsetku odpowiedzi pomiędzy grupą pacjentów z DLCO ≤20%pred a grupą kontrolną z DLCO >20% pred(Tabela 2).

żaden z pacjentów nie zmarł zarówno w grupie pacjentów z DLCO ≤20%pred, jak i w grupie kontrolnej podczas 6-miesięcznej obserwacji. W grupie pacjentów z DLCO ≤20% pred odma opłucnowa, do której konieczne było wprowadzenie rurki do klatki piersiowej, wystąpiła w 3 przypadkach (15%), wszystkie w ciągu 4 dni po zabiegu. W jednym z tych przypadków dodatkowo przeprowadzono tymczasowe usunięcie EBV i operację klatki piersiowej ze wspomaganiem wideo w celu usunięcia odmy. U trzech innych pacjentów wystąpiła niewielka odma opłucnowa niewymagająca interwencji. Zaostrzenie POChP wymagało przyjęcia do szpitala u trzech pacjentów (15%). Trzech pacjentów (15%) wymagało dodatkowych bronchoskopii do wymiany zastawki. Jeden pacjent (5%) wymagał usunięcia wszystkich zastawek ze względu na migrację zastawek i w konsekwencji utratę niedomykalności z powodu rozległej tkanki granulacyjnej. Nie odnotowano występowania odmy płucnej. Nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic dla SAE pomiędzy pacjentami z DLCO ≤20%pred a grupą kontrolną(Tabela 3).

analizy podgrup pacjentów z DLCO ≤20%pred podzielone na grupy na podstawie rozkładu rozedmy płuc (jednorodny N = 11; niejednorodny N = 5), wyjściowego PaO2 (≥8,0 kPa N = 11; 8,0 kPa N = 5), wyjściowego StO2 po 6-minutowym teście chodzenia (≥88% n = 9; 88% N = 7) i obecności nadciśnienia płucnego w badaniu echokardiograficznym (szczytowe ciśnienie RV 25 mm Hg n = 6; Ciśnienie szczytowe RV ≥25 mm Hg n = 10) nie wykazało statystycznie istotnych różnic dotyczących zmian parametrów czynnościowych płuc, wyników SGRQ i 6MWD po 6 miesiącach obserwacji, z wyjątkiem poprawy wymuszonej pojemności życiowej (FVC) u uczestników bez nadciśnienia płucnego w porównaniu z uczestnikami z nadciśnieniem płucnym (ΔFVC +0,53 ± 0,29 L vs +0,14 ± 0,42 l, p = 0,045).

dyskusja/wnioski

według naszej wiedzy jest to pierwsze badanie badające leczenie EBV u pacjentów z POChP z bardzo niskim DLCO, czyli 20% pred lub niższym. Stwierdzono statystycznie istotną poprawę czynności płuc, 6MWD i jakości życia 6 miesięcy po leczeniu EBV. Poprawa wyników RV, 6mwd i SGRQ była większa niż ustalony MCID. Ponadto, nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic w zmianie czynności płuc, 6mwd, SGRQ i odsetkach odpowiedzi oraz SAE pomiędzy grupą o niskim DLCO a grupą kontrolną, z dlco >20% pred. Najczęstszym objawem SAE była odma opłucnowa wymagająca drenażu klatki piersiowej (15%). Subanalizy pacjentów z dlco ≤20% pred, podzielone na grupy na podstawie cech wyjściowych, które wiążą się ze zmniejszonym pobieraniem tlenu i dystrybucją rozedmy płuc, nie wykazały istotnych różnic w tych wynikach.

zaobserwowano tendencję do większego zwiększenia wartości FEV1 u pacjentów z DLCO >20 vs. ≤20% pred (+0, 18 ± 0, 16 VS. +0, 08 ± 0, 12, p = 0, 08) i większą odpowiedzią na FEV1 w grupie DLCO >20% pred (FEV1 70 vs. 45%, P = 0, 11), nie znalazło to jednak odzwierciedlenia w większej poprawie wydolności wysiłkowej (6mwd) ani jakości życia (sgrq).

niedawno opublikowana zbiorcza analiza 6 randomizowanych kontrolowanych badań oceniających leczenie EBV (u pacjentów z dlco ≥20% pred) wykazała poprawę FEV1 (względny wzrost o+21,8%), RV (-0,58 L), 6mwd (+49 m) i sgrq (-9,1 punktu) 3-12 miesięcy po leczeniu EBV . Wyniki te są nieco lepsze niż nasze 6-miesięczne wyniki obserwacji dla pacjentów z DLCO ≤20% pred (względny wzrost FEV1 +16%, RV -0,45 L, 6MWD +38 m, SGRQ -12 punktów). Można to wyjaśnić faktem, że tylko pacjenci z rozedmą heterogeniczną zostali włączeni do 4 z 6 badań, podczas gdy w naszym badaniu 65% pacjentów z DLCO ≤20% pred miało jednorodną dystrybucję rozedmy.

odsetek odpowiedzi na leczenie dla FEV1, RV, SGRQ (-4 punkty) i 6MWD u pacjentów z dlco ≤20% pred po 6 miesiącach obserwacji wynosił odpowiednio 45, 40, 65 i 45%. Odsetek odpowiedzi na leczenie mieści się w zakresie częstości odpowiedzi opublikowanych w ostatnich badaniach RCT (FEV1 37-72%, SGRQ 56-79% i 6MWD 42-87%), z wyjątkiem wskaźnika odpowiedzi na leczenie dla RV , który jest nieco niższy (44-71%). Ważne jest, aby pamiętać, że nasze wskaźniki odpowiedzi mogą być ostrożnymi szacunkami, ponieważ wszyscy uczestnicy z brakującymi danymi zostali uznani za nierespondentów. Ponadto u pacjentów z ciężką POChP wykazano, że MCID wynoszący 7 punktów w skali SGRQ jest bardziej odpowiedni dla tej grupy pacjentów i leczenia . Częstość występowania SAE w grupie pacjentów z dlco ≤20% pred była porównywalna z najnowszą literaturą badającą leczenie EBV (Tabela 3).

w badaniach oceniających leczenie EBV często wykluczano pacjentów z bardzo małym DLCO. Nie może to być zaskakujące, ponieważ DLCO jest związane ze zwiększonym prawdopodobieństwem hipoksemii i jest znanym niekorzystnym czynnikiem prognostycznym w POChP . Ponadto, jak wspomniano we wstępie, wieloośrodkowe badanie NETT, w którym oceniano operację zmniejszenia objętości płuc, zidentyfikowało grupę pacjentów wysokiego ryzyka z FEV1 <20% pred i jednorodną rozedmą rozedmową lub DLCO ≤20%, którzy zwiększyli śmiertelność w ciągu 30 dni (16%). Jednak ostatnio wykazano, że pacjenci spełniający kryteria wysokiego ryzyka NETT mogą mieć dobre efekty po operacji zmniejszenia objętości płuc bez zwiększonej śmiertelności . Ponadto wykazano , że leczenie EBV u pacjentów z FEV1 ≤20% pred jest bezpieczne i skuteczne, a nasze badanie pokazuje dobre wyniki w leczeniu EBV u pacjentów z DLCO ≤20% pred.

pomiar DLCO jest stosowany jako wskazanie dla funkcjonalnej powierzchni wymiany gazowej w płucach . W rozedmie płuc dochodzi do utraty powierzchni wymiany gazowej i ustalono odwrotną zależność liniową między DLCO a nasileniem rozedmy na CT . Jednak w POChP inne czynniki, takie jak zaburzenia wentylacji/perfuzji (V/Q), niejednorodna wentylacja i niedrożność dróg oddechowych mogą wpływać na wynik pomiaru DLCO zarówno negatywnie, jak i pozytywnie . W związku z tym pomiar DLCO u pacjenta z POChP może stanowić równowagę tych czynników. POChP jest chorobą heterogeniczną, więc podczas gdy u jednego pacjenta wynik DLCO może być spowodowany głównie utratą powierzchni wymiany gazowej, u następnego pacjenta niedrożność dróg oddechowych i zaburzenia V/Q mogą być czynnikami napędowymi wpływającymi na DLCO.

proponujemy, że szansa na pomyślne leczenie EBV u pacjentów z bardzo niskim DLCO jest związana z równowagą czynników powodujących niskie DLCO. Czynniki, które uważamy za korzystne w praktyce klinicznej, to wysoki poziom zniszczenia płata docelowego na tomografii komputerowej klatki piersiowej i FEV1 większy niż 20% przewidywanej wartości. Czynniki, które uważamy za niekorzystne, to jednorodny rozkład rozedmy płuc, znacząca perfuzja płata docelowego, ważna hipoksemia (tj. PaO2 <8,0 kPa lub 60 mm Hg), znaczne desaturacja podczas ćwiczeń i nadciśnienie płucne. Bierzemy pod uwagę każdy czynnik, a żaden pojedynczy czynnik nie jest bezwzględnym przeciwwskazaniem. Ważne jest, aby pamiętać, że nie ma literatury naukowej na poparcie wykorzystania tych czynników do podejmowania decyzji klinicznych.

nasze badania miały pewne ograniczenia. Przede wszystkim jest to analiza retrospektywna. Jednak uwzględniliśmy dobrze dopasowaną grupę kontrolną ze znacznie wyższym DLCO, aby porównać parametry wyników. Ponadto, aby jak najbardziej zapobiec tendencjom selekcyjnym, uwzględniono wszystkich pacjentów z DLCO ≤20% pred, którzy przeszli leczenie EBV w naszym szpitalu. Niemniej jednak, byli pacjenci z rozedmą płuc z bardzo niskim DLCO, których oceniano, ale nie zaakceptowano do leczenia EBV. Kolejnym ograniczeniem jest to, że nasza grupa pacjentów jest stosunkowo niewielka. W przypadku analiz podgrup, które zostały przeprowadzone, liczba pacjentów była prawdopodobnie zbyt mała, aby wykluczyć istotne statystycznie istotne różnice. Ponadto, czynniki, dla których przeprowadzono subanalizy, są również czynnikami, które uwzględniamy w procesie podejmowania decyzji klinicznych, czy leczyć danego pacjenta. Jednakże, ponieważ tylko mniejszość pacjentów z POChP poddawanych leczeniu EBV ma dlco ≤20% pred, badanie większej grupy pacjentów może być trudne. Ponadto istnieje ryzyko stronniczości z powodu braku danych. Dlatego, jak wspomniano powyżej, w odniesieniu do wskaźników odpowiedzi, uznaliśmy uczestników za nierespondentów, jeśli brakowało danych. Wreszcie, ponieważ podczas obserwacji nie wykonano pomiaru DLCO ani analizy gazowej krwi tętniczej, brak jest informacji na temat zmiany DLCO lub wymiany gazowej po leczeniu EBV.

podsumowując, w tej jednoośrodkowej analizie retrospektywnej stwierdziliśmy statystycznie istotną i klinicznie poprawę czynności płuc, wydolności wysiłkowej i jakości życia do 6 miesięcy po leczeniu EBV u pacjentów z POChP z DLCO ≤20% pred, bez zwiększonego ryzyka SAEs. W tej grupie uczestników nie zidentyfikowano żadnych czynników wpływających na szansę na skuteczne leczenie. Ponieważ jednak badane podgrupy były małe, zbyt wcześnie jest na wyciągnięcie ostatecznych wniosków na ten ostatni temat. Interesujące byłoby zbadanie, czy długoterminowa obserwacja leczenia EBV jest porównywalna u pacjentów z POChP z bardzo niskim DLCO i bez niego. Ponadto przyszłe badania badające czynniki wpływające na prawdopodobieństwo pomyślnego leczenia EBV u pacjentów z POChP z bardzo niskim DLCO mogą znacznie pomóc lekarzom w podjęciu decyzji, czy leczenie EBV jest odpowiednie dla ich pacjenta.

Deklaracja Etyki

wszyscy pacjenci podpisali świadomą zgodę i badanie to zostało zatwierdzone przez Komisję Etyki (NCT02815683 i NCT02022683).

Oświadczenie o ujawnieniu informacji

M. v. D., J. E. H., K. K., N. H. T. T. H. i H. A. M. K. nie mają konfliktu interesów. D.-J. S. jest badaczem, doradcą medycznym i konsultantem w firmie PulmonX Inc. CA, USA. Nie otrzymano żadnych funduszy na to badanie.

wkład autora

M. v. D. przyczynił się do zaprojektowania próby, analizy danych, przygotowania sekcji „wyniki” i tabel oraz napisania manuskryptu i jest jego gwarantem. J. E. H. przyczynił się do analizy danych oraz dyskusji i rewizji rękopisu. K. K. przyczynił się do dyskusji i rewizji rękopisu. N. H. T. T. H. przyczynił się do dyskusji i rewizji rękopisu. H. A. M. K. przyczynił się do dyskusji i rewizji rękopisu. D.-J. S. przyczynił się do opracowania procesu oraz omówienia i rewizji manuskryptu.

kontakt z autorem

Szczegóły artykułu / publikacji

Open Access License / Drug dawkowanie / Disclaimer

ten artykuł jest dostępny na licencji Creative Commons Uznanie autorstwa-Użycie niekomercyjne-Bez utworów zależnych 4.0 Międzynarodowa licencja (CC BY-NC-ND). Wykorzystanie i rozpowszechnianie w celach komercyjnych, jak również rozpowszechnianie zmodyfikowanych materiałów wymaga pisemnej zgody. Dawkowanie leku: autorzy i wydawca dołożyli wszelkich starań, aby dobór leku i dawkowanie przedstawione w niniejszym tekście były zgodne z aktualnymi zaleceniami i praktyką w momencie publikacji. Jednak w związku z trwającymi badaniami, zmianami w przepisach rządowych i stałym przepływem informacji dotyczących terapii lekowej i reakcji na lek, czytelnik jest proszony o sprawdzenie ulotki dla każdego leku pod kątem jakichkolwiek zmian we wskazaniach i dawkowaniu oraz o dodatkowe ostrzeżenia i środki ostrożności. Jest to szczególnie ważne, gdy zalecanym środkiem jest nowy i/lub rzadko stosowany lek. Zastrzeżenie: Oświadczenia, opinie i dane zawarte w niniejszej publikacji są wyłącznie oświadczeniami poszczególnych autorów i współpracowników, a nie wydawców i redaktorów. Wyświetlanie reklam lub / i odniesień do produktów w publikacji nie stanowi gwarancji, poparcia lub zatwierdzenia reklamowanych produktów lub Usług ani ich skuteczności, jakości lub bezpieczeństwa. Wydawca i redaktor zrzekają się odpowiedzialności za jakiekolwiek szkody wyrządzone osobom lub mieniu wynikające z pomysłów, metod, instrukcji lub produktów, o których mowa w treści lub reklamach.