po pojawieniu się w kilku sztukach, Tierney przeniosła się do Los Angeles w Kalifornii w 1987 roku, gdzie jej wielkim przełomem była rola w filmie Disneya made-for-TV Student Exchange. Pierwszą główną rolę w filmie Tierney zagrała w niskobudżetowym niezależnym filmie „martwe kobiety w bieliźnie”, który został nakręcony w ciągu 24 dni. Pomimo wydania DVD w 2005 roku, film nie doczekał się jeszcze wydania kinowego.
Tierney miała kilka małych ról w filmie i Telewizji oraz główną rolę w 704 Hauser, krótkotrwałym spin-offie All in the Family z 1994 roku, ale najpierw otrzymała regularną ogólnokrajową ekspozycję z główną rolą w sitcomie NewsRadio w latach 1995-1999. Będąc częścią obsady NewsRadio, zagrała również w kilku udanych filmach końca lat 90. i początku 2000, takich jak Primal Fear, Liar Liar, Primary Colors, Forces of Nature i Welcome to Mooseport.
po odwołaniu NewsRadio, Tierney postanowiła nie występować w innym sitcomie:
hen NewsRadio został odwołany, … Myślałem, że nie będzie już dla mnie czegoś takiego… Więc, kiedy zadzwonił Ostry dyżur … to był sposób na pozostanie w, który byłby dla mnie interesujący.
w latach 1999-2008 Tierney grała pielęgniarkę Abigail „Abby” Lockhart na ostrym dyżurze, postać, która pojawiła się gościnnie w listopadzie 1999 roku, a następnie rozszerzyła się w lutym 2000 roku do stałej roli pielęgniarki na ostrym dyżurze, a później po ukończeniu szkoły medycznej-lekarza. Ponownie połączyła się ze swoją partnerką z NewsRadio, Khandim Alexandrem, który w tym czasie również miał powracającą rolę na ostrym dyżurze. W ciągu roku praca Tierney na ostrym dyżurze przyniosła jej nominację do Nagrody Emmy, co jest wyróżnieniem dla” soczystej ” fabuły z Sally Field jako matką Lockharta, Maggie Wyczenski, która cierpi na chorobę afektywną dwubiegunową.
Tierney potwierdziła w kwietniu 2008 roku, że opuści ER wkrótce po rozpoczęciu piętnastego sezonu serialu. W październiku 2008 roku pojawiła się w serialu po prawie 10 sezonach serialu. W 2009 roku powróciła do występu w jednym dodatkowym odcinku pod koniec ostatniego sezonu.
najbardziej znanym filmem Tierneya, który był częścią obsady na ostrym dyżurze, był film Insomnia z 2002 roku, który został wyreżyserowany przez Christophera Nolana. W tym samym roku wystąpiła również w Szkocji, Pa. gdzie wcieliła się w postać przypominającą Lady Makbet, napisaną specjalnie dla niej przez Billy 'ego Morrissette’ a, jej ówczesnego męża. Była chwalona przez krytyków za swój występ. Współpracowała również z pisarzem NewsRadio Joe Fureyem przy specjalnym filmie” Working with Joe Furey ” do filmu Miłość i wsparcie Fureya.
w 2004 roku Tierney wygrała drugi sezon turnieju Bravo ’ s Celebrity Poker Showdown przeciwko Lauren Graham, która miała gościnną rolę w czwartym sezonie NewsRadio. Tierney powróciła na scenę w Maju 2006 roku, występując u boku Erica McCormacka w Off-broadwayowskiej premierze Some Girl(s). W 2008 pojawiła się także w filmach Semi-Pro, Baby Mama, the Go-Getter i Finding Amanda. Od 16 września do 4 października 2008 roku Tierney grała także rolę Laurel W Off-Broadwayowskim przedstawieniu trzy zmiany z Dylanem Mcdermottem.
Tierney powrócił do telewizji, grając powracającą postać Kelly McPhee w serialu FX Rescue Me w 2009 i 2011 roku podczas jego ostatniego sezonu. W 2010 roku zastąpiła Joely Richardson w roli głównej serialu ABC Cała prawda po tym, jak Richardson odeszła, aby spędzić więcej czasu z rodziną. Rola Tierney w serialu, dramacie prawniczym wyprodukowanym przez Jerry ’ ego Bruckheimera, oznaczała jej powrót do telewizji po operacji piersi i leczeniu raka. ABC anulowało całą prawdę po czterech odcinkach z powodu niskiej oglądalności.
w 2010 roku Tierney został członkiem nowojorskiej eksperymentalnej grupy teatralnej The Wooster Group. Wystąpiła wraz z Frances McDormand w filmie „The Wooster Group” w reżyserii Elizabeth LeCompte z 2010 roku. W latach 2016-2019 grała feministkę Germaine Greere w romansie z Ratuszem, również w reżyserii LeCompte. Sama Tierney wymyśliła tę sztukę, która odtwarza burzliwą debatę na temat wyzwolenia kobiet, którą Norman Mailer zorganizował z prominentnymi feministkami w 1971 roku.
w lutym 2011 roku Tierney zadebiutowała w Gate Theatre w dublińskiej prapremierze Boga rzezi Yasminy Rezy (tłumaczenie Christophera Hamptona) u boku Ardala O ’ Hanlona. Również w 2011 roku Tierney pojawiła się w jednym z odcinków The Office (S8e9: Mrs.California) jako żona Roberta California.
we wrześniu 2012 roku, Tierney zaczęła powracającą rolę w dramacie prawniczym CBS The Good Wife, grając Maddie Hayward. W 2013 roku Tierney dołączyła do obsady serialu Showtime The Affair, grając Helen Solloway, za którą w 2016 roku otrzymała nagrodę Złotego Globu.
w 2018 roku Tierney zagrała ze Steve ’ em Carellem i Timothée Chalamet w mrocznym filmie dramatycznym Beautiful Boy, opartym na pamiętniku Davida Sheffa o tym samym tytule. W 2019 r.Tierney pojawił się w raporcie jako „intensywny, napędzany, nieco mściwy ekspert od antyterroryzmu, zdeterminowany, aby stanąć za każdym programem, który obiecuje zdobyć informacje, które powstrzymają kolejny atak.”.
w 2019 roku Tierney zapoczątkowała główną rolę Elizabeth w premierze sztuki Jen Silverman wiedźma w Geffen Playhouse w reżyserii Marti Lyons.
w marcu 2020 roku Tierney dołączyła do obsady amerykańskiego serialu Showtime „Rust”.
w październiku 2020 roku Tierney dołączyła do obsady serialu Twój Honor Showtime.