Przedefiniowanie kryteriów diagnostycznych POChP

pulmonolog James Crapo może być na wpół na emeryturze, ale to nie powstrzymało go przed próbą zrewolucjonizowania pola przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP). W wieku 76 lat Crapo pozostaje współdyrektorem ogromnego badania obserwacyjnego palaczy w Stanach Zjednoczonych zwanego POChP, które on i jego koledzy rozpoczęli 12 lat temu w National Jewish Health w Denver w stanie Kolorado. Od 2008 r.naukowcy zajmujący się POChP pracują nad zdefiniowaniem spektrum kursów chorób prowadzących do POChP poprzez śledzenie stanu zdrowia i genetyki ponad 10 000 obecnych i byłych palaczy. Głównym celem naukowców jest zrozumienie, dlaczego tylko niektórzy ludzie rozwijają tę chorobę. Ale po drodze, dane doprowadziły ich do wniosku, że obecna definicja choroby jest zbyt wąska. Jeśli chodzi o Crapo jest zaniepokojony, to musi być całkowicie przepisane.

od końca lat 90.POChP jest diagnozowana zgodnie z zestawem kryteriów opracowanych przez Global Initiative for Chronic Obtuctive Lung Disease (GOLD). Lekarze opierają swoją diagnozę na objawach danej osoby-uporczywym kaszlu, intensywnym wytwarzaniu śluzu i duszności — jak również na ekspozycji na czynniki ryzyka, takie jak palenie tytoniu i wyniki testu czynności płuc, zwanego spirometrią, który mierzy, ile powietrza dana osoba może wypchnąć. Ocena czynności płuc musi być poniżej pewnego progu, aby u osoby zdiagnozowano POChP.

trudność polega na tym, że istnieje ogromna liczba osób, które mają objawy POChP i wyraźne oznaki zapalenia dróg oddechowych i uszkodzenia płuc na obrazowaniu tomografii komputerowej (CT), ale których testy czynnościowe płuc wskazują, że są zdrowe. W kohorcie POChP prawie 40% osób, które nie spełniły definicji POChP, gdy dołączyły do badania, pięć lat później miało chorobę w późnym stadium ROZWOJU1.

„wielu palaczy ma objawy pomimo prawidłowej czynności płuc — nie należy ich uważać za zdrowych”, mówi Frits Franssen, lekarz oddechowy i naukowiec z Maastricht University Medical Center w Holandii. „Wszyscy wiemy, że są pacjenci, którzy mają dość ciężką rozedmę płuc, ale normalną spirometrię, i sklasyfikowanie tych pacjentów jest wyzwaniem.”Bez formalnej diagnozy POChP, ci ludzie są pominięci w badaniach klinicznych. Lekarze nie mają dowodów, których potrzebują, aby powiedzieć takim pacjentom, czego się spodziewać i wybrać najlepsze leczenie. Lekarze zwykle leczą objawy, często tymi samymi lekami stosowanymi w POChP, ale nie wiedząc, jaki proces biologiczny są ukierunkowane lub czy leki będą miały długoterminowe korzyści.

Crapo uważa, że najlepszym sposobem na zdiagnozowanie tych pacjentów i wzięcie udziału w badaniach klinicznych jest wprowadzenie nowych podtypów POChP. To wymaga nowych kryteriów diagnostycznych. W listopadzie 2019 r.wraz z około 100 innymi badaczami zaproponował zmodyfikowany system diagnostyki POChP, który uwzględnia zapalenie płuc i uszkodzenie tkanek rejestrowane za pomocą tomografii komputerowej i wykorzystuje szerszą definicję nieprawidłowej funkcji płuc, oprócz istniejących kryteriów historii palenia tytoniu i wykazywania objawów choroby2. Rozszerzone kryteria zwiększyłyby liczbę osób w Stanach Zjednoczonych, u których zdiagnozowano POChP o 5-10 milionów-mówi Crapo.

bez dowodów na to, jak najlepiej leczyć tych pacjentów, jest mało prawdopodobne, że GOLD przyjmie w pełni nowe kryteria, mówi Meilan Han, pulmonolog i naukowiec z University of Michigan w Ann Arbor, który jest zarówno badaczem POChP, jak i członkiem Komitetu Naukowego Golda. Mimo to, większość badaczy POChP dochodzi do wniosku, że istnieje grupa ludzi, których badania dawno przeoczyły. „Mamy tych pacjentów z objawami z prawdziwym problemem, który nie ma nazwy, bez względu na to, czy mają POChP, czy nie”, mówi Han.

złoty standard

POChP został po raz pierwszy zdefiniowany pod koniec lat 50., ale był w dużej mierze zaniedbywany przez naukowców aż do lat 90.XX wieku. stosunek do pacjentów był „po prostu przestań palić”, mówi Crapo. Jedyne dostępne leki zostały zapożyczone z astmy. Tak więc w 1997 roku grupa badaczy pulmonologii, a także przedstawiciele Światowej Organizacji Zdrowia i amerykańskiego Narodowego Instytutu Serca, Płuc i krwi, utworzyli złoto jako sposób na podniesienie świadomości na temat POChP, standaryzację jej diagnostyki i zachęcanie do badań w zakresie profilaktyki i leczenia.

spirometry były już wtedy używane w takich warunkach, jak astma, i stały się narzędziem z wyboru, aby określić, czy oddychanie osoby było utrudnione. Spirometr to zasadniczo zestaw rur przymocowanych do czujników mierzących przepływ powietrza. Aby przetestować POChP, osoba jest informowana o wypełnieniu płuc i silnym wdychaniu do spirometru, który mierzy ilość powietrza, które jest wypychane.

aby określić, czy drogi oddechowe są zablokowane, lekarze porównują ilość powietrza, którą pacjent może wydmuchać w ciągu jednej sekundy, zwaną wymuszoną objętością wydechową (FEV1), z całkowitą objętością powietrza, którą może wydechnąć, znaną jako wymuszona pojemność życiowa (FVC). Według GOLD, osoba może zostać zdiagnozowana z POChP, jeśli stosunek FEV1 do FVC jest poniżej 0,7-co oznacza, że osoba wydycha mniej niż 70% powietrza w płucach w ciągu jednej sekundy.

American College Of Physicians, US Food and Drug Administration oraz European Medicines Agency przyjęły złote kryteria. Ale Crapo nazywa je „złotymi kajdankami”, ponieważ ścisłe ograniczenie diagnozy wyklucza dwie populacje pacjentów.

po pierwsze, Są tacy, którzy doświadczają epizodów intensywnych objawów zwanych zaostrzeniami, ale zdają test spirometryczny śpiewająco. Han prowadzi projekt pod nazwą subpopulations and intermediate outcome measures in COPD study, w którym stwierdzono, że ta grupa osób ma pogrubienie dróg oddechowych na tomografii komputerowej i że ich objawy są podobne do tych obserwowanych u osób z POChP w pierwszym lub drugim stadium POCHP3.

druga opuszczona grupa ma również objawy, zaostrzenia i niską FEV1, ale z jakiegokolwiek powodu całkowita objętość płuc osób w tej grupie jest również niska, stawiając współczynnik spirometrii powyżej 0,7. Jest to określane jako zachowany stosunek zaburzenia spirometrii, lub pryzmat. Osoby dotknięte chorobą są podatne na objawy, takie jak duszność i kaszel, które mogą zakłócać normalną aktywność fizyczną, taką jak chodzenie. Mają również większe ryzyko śmierci w porównaniu z osobami z prawidłowymi wartościami FEV1. Ludzie mogą mieć Pryzmat z różnych powodów, ale przez długi czas zakładano, że większość z nich ma włóknistą chorobę płuc.

w badaniu POChP wykluczono osoby z jakąkolwiek włóknistą chorobą płuc. Pozwoliło to badaczom przeprowadzić długoterminowe, szczegółowe porównanie stanu zdrowia palaczy, którzy należeli do grupy PRISm z tymi, którzy spełnili kryteria GOLD lub mieli prawidłową spirometrię. Uczestnicy przeszli badania kliniczne, badania spirometryczne, tomografię komputerową płuc i badania krwi na wstępnym etapie oceny, a następnie ponownie pięć lat później. Celem było znalezienie genów lub cech klinicznych, które mogłyby pomóc przewidzieć, którzy palacze rozwiną POChP i jak szybko postępuje.

okazało się, że obecne środki oparte na spirometrii stosowane w diagnostyce nie były najsilniejszymi predyktorami pogorszenia choroby i śmierci, mówi John Hokanson, który jest szefem epidemiologii POChP, z siedzibą w Colorado School of Public Health w Aurora. Analiza przeprowadzona przez jego zespół wykazała, że TK wskazuje na rozedmę płuc (stan, w którym pęcherzyki płucne są uszkodzone) i stan zapalny w drogach oddechowych były najlepszymi czynnikami predyktorami postępu choroby i śmiertelności4. Im bardziej rozległe zapalenie dróg oddechowych, rozedma płuc lub oba te czynniki, tym bardziej prawdopodobne było, że choroba osoby postępuje lub umrze, niezależnie od wartości spirometrycznych.

osoby z objawami rozedmy płuc miały tendencję do podążania klasyczną trajektorią POChP: najpierw rozwijając niski współczynnik spirometrii, ale z normalną FEV1, a następnie przechodząc do pełnej choroby. Osoby z CT dowodów zapalenia dróg oddechowych, jednak, miał zupełnie inny przebieg choroby. Połowa z nich miała już POChP, zgodnie z definicją złota. Druga połowa zaczęła od pryzmatu, a po pięciu latach prawie 30% rozwinęło stadium 2, 3 lub 4 POChP-pomijając najwcześniejszy etap, który byłby zidentyfikowany za pomocą spirometrii. Co ważne, pryzmat u tych osób nie był wynikiem zwłóknienia lub innej choroby-wskazaniem, że proces chorobowy, który doprowadził do POChP, trwał lata przed otrzymaniem oficjalnej diagnozy.

kiedy po raz pierwszy zobaczył dane, Crapo powiedział zespołowi epidemiologicznemu: „o mój Boże, właśnie zmieniłeś diagnozę POChP.”Naukowcy ujawnili znaczną grupę osób, które nie spełniają obecnej definicji POChP, ale mimo to są narażone na wysokie ryzyko śmierci z powodu tej choroby. Uważa, że osoby te powinny być identyfikowane i leczone jak najwcześniej — i że najlepszym sposobem na to jest stworzenie kilku kategorii POChP zdefiniowanych przez kombinację objawów, obrazowanie CT, narażenie na czynniki ryzyka i niski współczynnik FEV1 lub FEV1:FVC.

mieszane reakcje

Crapo nie jest sam w myśleniu, że diagnoza POChP wymaga modernizacji. „Nie miałem problemu ze znalezieniem 100 innych autorów, aby umieścić na papierze”, mówi. Istnieją jednak wątpliwości co do tego, czy wniosek dotyczący POChP jest najlepszym rozwiązaniem.

nawet niektórzy współautorzy wniosku podkreślają, że wymaga on dopracowania. „Nie sądzę, aby proponowane przez nas kryteria diagnostyczne były najlepszą klasyfikacją”, mówi Edwin Silverman, pulmonolog w Brigham and Women ’ s Hospital w Bostonie, Massachusetts i współdyrektor POChP. Jak mówi zespół POChP dowiaduje się więcej o biologii wzorców, które widzą, jego schemat zostanie zaktualizowany.

Han mówi, że nie jest przekonana, że zapalenie dróg oddechowych i rozedma płuc obejmie wszystkich ludzi z POChP. Związek między każdą ścieżką a ryzykiem śmiertelności jest statystycznie złożony i opiera się na danych od osób w Stanach Zjednoczonych w wieku 45 lat lub starszych, które intensywnie paliły — co najmniej jedną paczkę papierosów dziennie — przez co najmniej dziesięć lat, a często znacznie dłużej. Nie jest jasne, czy proponowane kryteria Crapo sprawdziłyby się dobrze w innych grupach, w tym 10-20% osób z POChP, które nigdy nie paliły.

w tej kwestii, Crapo i Hokanson są zachęcani przez dane z innych długoterminowych badań populacyjnych, które obejmowały niepalących. Analiza badania populacyjnego obejmującego prawie 5 500 palaczy i niepalących w wieku 45 lat i starszych w Holandii wykazała, że połowa osób z pryzmatem przeszła na POChP w ciągu czterech i pół roku 5. „Jeśli chodzi o PRISm, całkowicie powielamy wyniki”, mówi główny autor Guy Brusselle, lekarz oddechowy w Szpitalu Uniwersyteckim w Gandawie w Belgii. Jego zespół analizuje teraz obrazy TK z podgrupy uczestników holenderskiego badania, aby sprawdzić, czy może on również odtworzyć wyniki POChP dotyczące dróg zapalnych dróg oddechowych i rozedmy płuc.

tymczasem zespół Hokansona analizuje trzecią falę danych kohortowych POChP i stwierdza, że dziesięć lat po rozpoczęciu badania, zapalenie dróg oddechowych i rozedma płuc są nadal silnymi czynnikami predyktorami progresji choroby i śmiertelności. Zespół odkrył również, że dwa podpisy genetyczne związane z POChP ściśle łączą się z dwoma szlakami chorób. Dla Hokansona jest to mocny dowód na to, że są to prawdziwe procesy biologiczne, które prowadzą do POChP, ale przyznaje, że wciąż jest wiele luk do wypełnienia.

niektórzy krytycy twierdzą, że propozycja COPDGene jest po prostu niepraktyczna. Franssen twierdzi, że poleganie na obrazowaniu CT sprawia, że jest to niewykonalne poza krajami o wysokich dochodach. „To naprawdę sprzeczne z podstawową ideą złota, że powinno być proste i stosowane na całym świecie”, mówi. Jednak inni twierdzą, że obrazowanie CT staje się coraz bardziej powszechne, zwłaszcza w ramach programów przesiewowych w kierunku raka płuc.

Brusselle widzi znaczne korzyści dla rozwoju leków, które mogą pochodzić z rozszerzenia zastosowania technologii w diagnostyce. Samo sortowanie ludzi na dwie ogólne Grupy dróg oddechowych-zapalenie-dominujące lub rozedma płuc – dominujące POChP oznaczałoby bardziej skoncentrowane badania kliniczne, które są bardzo potrzebne w dziedzinie nękanej niepowodzeniem. Jako klinicysta nie uważa jednak, że schemat POChP oferuje wiele dla opieki nad pacjentem. Opiera się na statystycznym ryzyku i zawiera osiem klasyfikacji, takich jak możliwe lub prawdopodobne POChP. „Nie możesz powiedzieć pacjentowi, że masz prawdopodobną POChP” – mówi Brusselle. „Potrzebujemy innych terminów.”

Evidence gap

Crapo planował argumentować za rewizją kryteriów diagnostycznych na posiedzeniu American Thoracic Society w maju. Spotkanie zostało jednak odwołane w wyniku pandemii COVID-19 i obecnie nie jest jasne, kiedy takie kwestie zostaną omówione.

Han już poinformował Komitet Naukowy GOLD o danych dotyczących POChP na spotkaniu Europejskiego Towarzystwa oddechowego we wrześniu ubiegłego roku i podejrzewa, że będzie szukał formalnych sposobów zdefiniowania grup pacjentów, którzy nie spełniają kryteriów spirometrii, ale są narażeni na POChP lub mają objawy podobne do POChP.

David Halpin, lekarz konsultant w Royal Devon and Exeter Hospital w Wielkiej Brytanii, który zasiada w komitecie naukowym i Radzie Dyrektorów Golda, twierdzi, że nie ma wystarczających danych na temat tych pacjentów, aby przypisać im formalne diagnozy-zwłaszcza, że GOLD nie może formułować zaleceń dotyczących leczenia opartych na dowodach. „Chcielibyśmy wiedzieć, jak najlepiej je traktować, ale bez żadnych dowodów nie możemy wydawać zaleceń”, mówi.

Han mówi, że to stawia złoto w sytuacji catch-22: organizacja nie może zalecić leczenia tym pacjentom bez dowodów z badań klinicznych, ale bez nazw dla tych warunków nie ma ram regulacyjnych dla takich badań, a firmy farmaceutyczne wahają się wejść w Przestrzeń. Aby pomóc wypełnić lukę w dowodach, Han i jej współpracownicy rekrutują pacjentów z objawami z prawidłowymi wynikami spirometrii, aby sprawdzić, czy połączenie dwóch leków rozszerzających oskrzela-leków rozluźniających mięśnie płuc i rozszerzających drogi oddechowe — zmniejsza objawy i poprawia jakość życia. Nie ma badań nad lekami dla osób z pryzmatem.

Crapo mówi, że osoby z pryzmatem w kohorcie POChP, które akurat otrzymują leczenie, mają tendencję do uzyskiwania wyższych wyników w skali jakości życia, ale liczby są małe i badanie nie jest przeznaczone do testowania interwencji. Ma nadzieję, że jego propozycja zachęci firmy farmaceutyczne do bardziej systematycznego badania tych pacjentów i spotyka się z naukowcami z branży, aby zaoferować porady dotyczące projektowania takich badań.

Crapo wie, że jest mało prawdopodobne, aby GOLD natychmiast zmienił kryteria diagnostyczne POChP, jeśli w ogóle. I jest świadomy, że proponowane kryteria wymagają dopracowania i dalszej analizy. Ale mocno wierzy, że czekanie na pogorszenie czynności płuc przed postawieniem diagnozy jest zbyt długie. „Każdy pacjent PRISm ma wysokie ryzyko progresji i śmiertelności”, mówi. „To musi zostać rozpoznane.”