Simpson-Golabi-Behmel Syndrome
w przeciwieństwie do ludzkich zespołów, które produkują słabo rozwinięte nerki, pacjenci z zespołem Simpsona-Golabi-Behmela (SGBS; OMIM 312879) rozwijają dysplazję torbielowatą nerek z przerostu moczowodów i przewodów zbiorczych. Ten zespół X-linked jest spowodowany mutacjami w genie glipican-3 (GPC3), który koduje proteoglikan siarczanu haparanu.Mutacje te są typowo mikrodelecjami obejmującymi jeden lub więcej z ośmiu eksonów i przewiduje się, że nie wytwarzają funkcjonalnego białka. Utrata ekspresji GPC3 powoduje przerost powyżej 97. percentyla, wysoki wzrost,” grubą ” twarz, nadliczbowe Sutki, wrodzone wady serca, uogólnione hipotonia mięśniowa i MCDK. Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów w okresie niemowlęcym, szczególnie guza Wilmsa.Proteoglikany siarczanu haparanu na powierzchni komórek, takie jak GPC3, są dobrze znane ze swojej roli w kontrolowaniu wzrostu poprzez działanie jako Ko-receptory dla sygnalizacji czynnika wzrostu (patrz Fig. 5-5).
utrata Gpc3 u myszy podsumowuje niektóre z kluczowych cech SGBS, w tym przerost i torbielowate nerki dysplastyczne.Rozwój nerek jest przyspieszony we wczesnych stadiach, gdy myszy Gpc3-null wykazują większe nerki ze zwiększoną liczbą gałązek moczowodu. Prawidłowo tworzące się struktury mezenchymalne kondensują się w miejscach wierzchołków pąków moczowodu, a nerki wydają się dojrzałe do wieku ciążowego. Przerost nerki wydaje się być spowodowany zwiększoną proliferacją pąka moczowodowego, ponieważ poziom proliferacji komórek mezenchymalnych nie różni się od nerek typu dzikiego. W późniejszym okresie rozwoju (E16.5), kiedy nerki powinny być zorganizowane w korę mózgową i przegrody rdzeniowe, zmutowane nerki nie zawierają rozpoznawalnego systemu zbierania rdzeni. Zamiast tego liczne torbiele zajmują przestrzeń rdzeniastą, która szybko ulega degeneracji z powodu wzrostu śmierci komórki w wyniku apoptozy.Przerost moczowodu i powstawanie torbieli rdzeniowych wydają się być niezależnym od komórek efektem utraty Gpc3 w kanałach zbiorczych, chociaż wyraża się również w mezenchymie metanefrycznym.218
SGBS ma silne podobieństwo do innego zespołu przerostu, Beckwith-Wiedemann (OMIM 130650), który jest związany z utratą odciśnięcia kilku genów, w tym insulinopodobnego czynnika wzrostu IGF2 (recenzja w Li i wsp.220). Zespół ten powoduje również powiększenie nerek i guz Wilmsa; w związku z tym, etiologia SGBS początkowo hipotezy być związane z sygnalizacji IGF2. Zaproponowano, że GPC3 służy jako negatywny regulator sygnalizacji IGF2, konkurując o Wiązanie IGF2 z jego receptorem.215 W przypadku braku GPC3, sygnalizacja IGF2 zostałaby wzmocniona, a przerost wystąpiłby w podobnym paradygmacie do myszy nadekspresujących IGF2.221 jednak liczne badania zaprzeczyły tej hipotezie, wykazując, że GPC3 nie wpływa bezpośrednio na szlak sygnalizacji IGF.218,222,223 zamiast tego wydaje się modulować alternatywne szlaki sygnałowe ważne dla rozwoju nerek.
sygnalizacja czynnika wzrostu przez białka pośredniczące w siarczanie haparanu, takie jak Gpc3, ma kluczowe znaczenie dla rozwoju nerek, ponieważ mysz nokautująca dla enzymu katalizującego tworzenie proteoglikanów siarczanu haparanu, 2–sulfotransferaza siarczanu haparanu, wykazuje obustronną agenezę nerek.224 moczowód wyrasta i atakuje mezenchymę metanefryczną, ale nie rozgałęzia się. Ten fenotyp może być częściowo pośredniczony przez interakcję sygnalizacji Gpc3 i FGF.223 na poparcie tego, myszy fgf10-null wykazują dysplazję rdzeniową.225 podczas gdy wykazano, że większość białek zawierających siarczan haparanu aktywuje sygnalizację Fgf, Gpc1 może hamować sygnalizację Fgf w sposób zależny od siarczanu haparanu.Z tego względu podobny mechanizm sugerowałby, że utrata Gpc3 w SGBS zwiększyłaby sygnalizację Fgf i dodatkowo sprzyjała wzrostowi i rozgałęzieniom moczowodów. Wydaje się to prawdopodobne, ponieważ dodanie podobnego Fgf, Fgf7, do Gpc3-null E12.5 eksplantów nerek stymuluje tworzenie punktów gałąź moczowodu czterokrotnie w stosunku do typu dzikiego.Przerost moczowodu i powstawanie torbieli u pacjentów z SGBS mogą wynikać częściowo ze zwiększonego sygnalizowania FGF.
innym czynnikiem wzrostu, który prawdopodobnie dotyczy pacjentów z SGBS, jest rodzina białek morfogenetycznych kości (BMPs). Utrata jednej kopii genu Bmp4 powoduje rdzeniasto-dysplastyczny fenotyp podobny do SGBS, 227, a połączenie tych myszy z allelem gpc3-null powoduje cięższe i bardziej penetrujące defekty kończyn, których nie widać u żadnego z mutantów osobno.228 zarodkowe eksplanty nerek i zbierające kultury komórek kanałowych od myszy z gpc3-null nie są już w stanie prawidłowo reagować na bmp, potwierdzając tezę, że Gpc3 bierze udział w szlaku sygnalizacji BMP.Utrata jednej kopii podobnego genu BMP, Bmp2, w połączeniu z allelem gpc3-null powoduje synergiczne zwiększenie proliferacji pąków moczowodu.U tych myszy utrata Gpc3 zmniejsza poziom fosforylowanego receptora Smad1, co sugeruje, że Gpc3 aktywuje szlak Bmp na poziomie interakcji ligand-receptor. Dane te sugerują, że hipoteza, że glipikany działają jako Ko-receptory w celu promowania sygnalizacji Bmp u Drosophila, może być również prawdziwa dla kręgowców nerek.230
Wykazano również, że Glipiany regulują Systemy sygnalizacji Wnt i hedgehog w Drosophila.231,232 System Sygnalizacji Wnt ma wpływ na myszy Gpc3-null, A nadekspresja Gpc3 w komórkach międzybłoniaka ma odwrotny efekt.233 kuszące jest spekulowanie, że Gpc3 moduluje aktywność Wnt11 w rozgałęziających się końcówkach moczowodu, aby kontrolować wzrost i rozgałęzianie, tak jak robi to podczas kontrolowania polaryzacji komórek u danio pręgowanego.234 równie prawdopodobnym mechanizmem działania jest to, że Gpc3 uczestniczy w sygnalizacji jeża. Czynnik wzrostu Sonic hedgehog jest silnie wyrażony w przewodach zbierających rdzeń, a delecja Shh powoduje podobne zaburzenie dojrzewania rdzenia nerkowego.Drosophila Glipican Dally-like jest wymagane dla Hedgehog sygnału transdukcji w górę lub na poziomie receptora; dlatego jest możliwe, że niedobór sygnalizacji jeża między moczowodem i mezenchymy rdzeniowej wyzwala apoptozę i tworzenie torbieli w rdzeniu pacjentów SGBS.219,235