Wpis OMIM – # 145600-hipertermia złośliwa, podatność na, 1; MHS1

tekst

znak liczbowy (#) jest używany z tym wpisem, ponieważ jedna forma hipertermii złośliwej (MHS1) jest spowodowana heterozygotyczną mutacją genu receptora ryanodine (RYR1; 180901) na chromosomie 19q13.

podatność na hipertermię złośliwą (MHS), zaburzenie mięśni szkieletowych najczęściej dziedziczone jako cecha autosomalna dominująca, jest jedną z głównych przyczyn śmierci z powodu znieczulenia. U osób podatnych Epizod hipertermii złośliwej jest wyzwalany przez ekspozycję na powszechnie stosowane lotne środki znieczulające, takie jak halotan lub depolaryzujące środki zwiotczające mięśnie, takie jak sukcynylocholina. Piorunujący kryzys MH charakteryzuje się dowolną kombinacją hipertermii, sztywności mięśni szkieletowych, tachykardii lub arytmii, kwasicy oddechowej i Metabolicznej oraz rabdomiolizy. Z wyjątkiem tej podatności na czynniki wyzwalające, pacjenci z MHS nie są klinicznie odróżnialni od ogólnej populacji (podsumowanie Monnier i wsp., 1997).

genetyczna heterogeniczność podatności na hipertermię złośliwą

Inne loci MHS obejmują MHS2 (154275) na chromosomie 17Q; MHS3 (154276) na chromosomie 7q; MHS4 (600467) na chromosomie 3Q; MHS5 (601887), spowodowane mutacją w genie CACNA1S (114208) na chromosomie 1q32 oraz mhs6 (601888) na chromosomie 5P.

(1962) zaobserwował rodzinę, w której 11 z 38 osób, które miały znieczulenie ogólne, rozwinęła się wybuchowa hipertermia i zmarła. 11 obejmowało kombinacje ojciec-córka, matka-syn i matka-córka. Denborough et al. (1970, 1970) stwierdził, że złośliwa hiperpirexia była często związana z hipertonicznością dobrowolnych mięśni i zwiększeniem aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK), fosforanów i potasu w surowicy, co wskazuje na poważne uszkodzenie mięśni. Wystąpiła również ciężka kwasica mleczanowa. Autorzy sugerowali, że „nieszczelne” błony komórkowe były zaangażowane. Wysoki poziom CPK stwierdzono u pacjenta, który przeżył złośliwą gorączkę oraz u jego ojca, ciotki i siostry. Dwóch krewnych wykazało łagodną miopatię wpływającą głównie na nogi. Wilson et al. (1967) zauważył, że ten stan jest zaburzeniem farmakogenetycznym i zasugerował, że „odłączenie fosforylacji oksydacyjnej” jest wadą.

u pacjentów z hiperpirexią złośliwą, King i wsp. (1972) stwierdził podwyższony poziom CPK w surowicy i wyniki kliniczne dominująco dziedziczonej miopatii. King i in. (1972) określił stan jako „miopatię Evansa”, która była nazwą pierwotnej rodziny Denborough, która miała co najmniej 57 dotkniętych osób. King i in. (1972) stwierdzono hiperpirexię w przypadku dominującej formy myotonia congenita (160800)

W przeglądzie Nelson i Flewellen (1983) stwierdzili, że połowa pacjentów, u których rozwija się zespół, miała wcześniejsze znieczulenie bez rozpoznanej hipertermii złośliwej.

(1991) zasugerował, że udar cieplny jest jednym z przejawów hipertermii złośliwej. Przebadano 2 mężczyzn podczas służby wojskowej, którzy mieli epizody udaru cieplnego i członków ich najbliższej rodziny pod kątem podatności na hipertermię złośliwą za pomocą testów przykurczu in vitro (IVCT) na próbkach mięśni szkieletowych. Mięśnie obu badanych wykazywały normalną odpowiedź na kofeinę, ale nieprawidłową odpowiedź na halotan. Mięśnie u ojca 1 pacjenta wykazywały nieprawidłową odpowiedź na halotan, a u ojca drugiego pacjenta nieprawidłową odpowiedź na ryanodine.

ciężka rabdomioliza jest główną kliniczną cechą hipertermii złośliwej wywołanej znieczuleniem. U osób wrażliwych opisano kilka nieanestetycznych czynników wywołujących rabdomiolizę: ciężkie ćwiczenia w gorących warunkach, leki neuroleptyczne, alkohol i infekcje. Denborough et al. (1994) zgłosił pacjenta, u którego rozwinęła się ciężka rabdomioliza po infekcji wirusowej, który następnie okazał się podatny na hipertermię złośliwą, a którego ojciec i dziadek zmarli z powodu rabdomiolizy po infekcjach wirusowych. Ojciec probanda był zdrowym 32-letnim mężczyzną, gdy zachorował na grypę w 1989 roku. Rozwinął objawy rabdomiolizy z ostrą niewydolnością nerek wymagającą dializy i ciężkim obrzękiem obu łydek, który był intensywnie bolesny i związany ze zmianami niedokrwiennymi. Stężenie kreatyny w surowicy wzrosło. Pomimo powięzi łydek i ud zmarł 72 godziny po przyjęciu do szpitala. Wykazano czterokrotny wzrost miana przeciwciał przeciwko wirusowi grypy B. Proband, w wieku 13 lat, rozwinął podobne objawy choroby wirusowej związanej z bolącymi cielętami 2 dni po rozpoczęciu choroby ojca. Wykazał znaczne podwyższenie kinazy kreatynowej, ale szybko wyzdrowiał w ciągu 2 dni. Jego kinaza kreatynowa pozostawała stale podwyższona, a jego jedyna siostra również miała podwyższoną kinazę kreatynową w surowicy. Dziadek ze strony ojca probanda, który wcześniej był zdrowy, zmarł w wieku 33 lat z niewydolnością nerek po podobnej grypopodobnej chorobie. Chociaż w rodzinie nie było poważnych działań niepożądanych w znieczuleniu, testy mięśniowe in vitro przeprowadzone na probandzie w wieku 17 lat wykazały, że był podatny na MH. Przykurcz mięśni wystąpił zarówno z halotanem, jak i kofeiną.

(1982) stwierdzono podatność na złośliwą hiperpirexię i towarzyszące jej nieprawidłowości mięśni u 5 z 15 rodziców, których dzieci zmarły z powodu zespołu nagłej śmierci niemowląt (SIDS). 28-letni mężczyzna, którego syn zmarł na SIDS w wieku 16 miesięcy, miał 3 zatrzymania akcji serca po wycięciu wyrostka robaczkowego w wieku 19 lat, a jego matka miała ciężką hiperpirexię po histerektomii. 26-letni mężczyzna, którego córka zmarła na SIDS w wieku 4 miesięcy, miał siostrę, w wieku 12 lat, z ciężką miopatią wpływającą na nogi od urodzenia, która została zdiagnozowana jako arthrogryposis multiplex. Kobieta, w wieku 27 lat, której syn zmarł na SIDS w wieku 10 tygodni, miała dziadka, który prawie zmarł podczas znieczulenia na przeszczep tętnicy na nodze w wieku 55 lat. Denborough et al. (1982) cytowane doniesienia sugerują, że wiele dzieci umierających na SIDS mają wysoką temperaturę ciała i wykazują zmiany patologiczne w jelitach przypominające te z udaru cieplnego. Gericke (1991) zasugerował, że hipertermia i białka szoku cieplnego mogą mieć teratogenny wpływ na kolagen podczas życia płodu.

Deufel i in. (1992) zgłosił pacjenta z przewlekłą miopatią rozpoczynającą się w wieku 2 lat i charakteryzującą się wyraźnym osłabieniem mięśni, zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej w surowicy oraz wyraźnym powiększeniem i wzrostem mitochondriów mięśni w biopsji. IVCT wykazało szczególnie ciężki stan MHS. Oboje rodzice mieli MHS, co sugeruje, że dziecko było homozygotyczne z powodu choroby. Odkrycia sugerowały związek między MHS a miopatią.

(1978) observed malignant hyperthermia in a child with autosomal dominant central core muscle disease (CCD; 117000). Islander et al. (1995) przedstawił wyniki IVCT na członków rodziny dziewczyny z CCD. Chociaż u żadnego z pozostałych członków rodziny nie stwierdzono miopatii ani klinicznie, ani w wyniku biopsji, u 6 krewnych w poprzednich pokoleniach uzyskano dodatnie lub niejednoznaczne wyniki badań przykurczu in vitro zgodnie z autosomalnym dominującym przekazaniem MHS. Islander et al. (1995) zasugerował, że zdrowi członkowie rodzin z probandem z CCD mogą być narażeni na podatność na hipertermię złośliwą, nawet jeśli sami nie mają miopatii centralnego rdzenia. Zasugerowali również, że CCD i podatność na hipertermię złośliwą mogą być efektami plejotropowymi tego samego genu.

(1996) opisał rodzinę, w której stwierdzono, że 2-letnia dziewczynka ma ciężką postać choroby centralnego rdzenia. Mimo że ze względu na młody wiek nie była badana z diagnostycznym IVCT, inni członkowie jej rodziny byli badani. MHS zdiagnozowano, jeśli zarówno test z halotanem, jak i test z kofeiną były patologiczne, a hipertermia złośliwa dwuogniskowa (MHE), jeśli tylko jeden z testów był patologiczny. Ojciec probanda i babka ze strony ojca zostali oznaczeni MHE, natomiast brat i siostra babci zostali oznaczeni MHS. Co zaskakujące, badania DNA przeprowadzone na dostępnych członkach rodziny odkryły rekombinację między locus MHS i markerami RYR1, a żadna z 5 specyficznych mutacji genu RYR1 nie mogła być zidentyfikowana w rodzinie. Fagerlund et al. (1996) stwierdził, że ze względu na znaną heterogeniczność MHS i możliwą heterogeniczność CCD, możliwe jest, że 2 niezależne zaburzenia były segregowane w rodzinie.

(2001) poinformował o przypadku 12-letniego chłopca, który miał Epizod hipertermii złośliwej po znieczuleniu ogólnym dla złamanej ręki. Osiem miesięcy później chłopiec zaprezentował się po grze w piłkę nożną z wywołaną stresem hiperpirexią, obejmującą pocenie się, osłabienie i sztywność mięśni, aktywność napadową, zatrzymanie oddechu, migotanie komór i kwasicę. Badanie pośmiertne było mało znaczące, ale zidentyfikowano mutację w genie RYR1 (180901.0004). Ojciec pacjenta również nosił mutację.

(1998) odnotowano 2 rodziny z MHS. Proband w pierwszej rodzinie miał początek kryzysu MH w wieku 12 lat podczas operacji okulistycznych. Dziesięć minut po rozpoczęciu znieczulenia halotanem i sukcynylocholiną temperatura ciała wzrosła do 37,4 stopni C, czemu towarzyszyła mioglobinuria, skurcz masażysty i komorowa arytmia. Maksymalny poziom potasu wynosił 4,8 mEq / l, a jego maksymalny poziom kinazy kreatynowej gwałtownie wzrósł. Pacjent przeżył bez następstw, chociaż nie stosowano terapii dantrolenem. Proband w drugiej rodzinie miał kryzys MH z halotanem i sukcynylocholiną podczas operacji ortopedycznej po raz pierwszy w wieku 27 lat. Maksymalna temperatura odnotowana podczas kryzysu wynosiła 39.2 stopnie C. Czas trwania znieczulenia przed rozwojem kryzysu MH wynosił 90 minut. Inne cechy kryzysu to skurcz masetera, nieprawidłowy tachypnea i tachykardia zatokowa. Maksymalne tętno mierzono przy 150 uderzeniach na minutę, a maksymalny poziom CK wynosił ponad 2500 U/l. obaj pacjenci mieli mutację w genie RYR1 (180901.0010).

(2001) odnotowano 2 niepowiązane rodziny z MHS. Proband z 1 rodziny rozwinęła zagrażające życiu objawy MH, gdy została znieczulona w celu usunięcia migdałków w wieku 9 lat. Znieczulenie indukowano sodem tiopentalu i podtrzymywano halotanem. Po wstrzyknięciu sukcynylocholiny w celu ułatwienia intubacji tchawicy, pacjentka rozwinęła ogólną sztywność mięśni szkieletowych, a jej usta nie mogły zostać otwarte. Dwóch braci miało dodatnie wyniki testów przykurczowych in vitro, podobnie jak pacjent. Proband w drugiej rodzinie rozwinęła objawy MH, gdy została znieczulona w celu powiększenia genioplastyki szczękowo-żuchwowej w wieku 15 lat. Znieczulenie wywołano propofolem i fentanylem, a intubację nosa przeprowadzono po miejscowym podaniu lidokainy; znieczulenie utrzymywano izofluranem. Objawy MH rozwinęły się między 1 A 2 godzinami po indukcji znieczulenia. Następnie stwierdzono, że proband i jej siostra mają jednoznacznie MH-dodatnie reakcje przykurczowe in vitro na kofeinę i halotan. Dotknięci członkowie obu rodzin mieli tę samą delecję 3-bp w genie RYR1 (180901.0017).

(2004) poinformował dużą rodzinę, w której 17 pacjentów zdiagnozowano MHS przez IVCT. Zaburzenie dziedziczono w układzie autosomalnym dominującym. Biopsja mięśni wykazała nieoczekiwaną obecność wielominikorów U 16 z 17 pacjentów (95%). Zmiany wielominikowe obserwowano zarówno w typach włókien typu 1, jak i typu 2. Nie zidentyfikowano rdzeni centralnych. Analiza genetyczna wykryła heterozygotyczność związku dla 2 mutacji missense w genie RYR1 (180901.0023 i 180901.0024), które segregowały się z fenotypem choroby. Tylko 2 z 17 pacjentów miało kliniczne zaangażowanie mięśni. Guis i in. (2004) podkreślił, że fenotyp w tej rodzinie był uderzająco różny od każdego zgłaszanego fenotypu, wykazując znaczący związek między MHS a miopatią wielominikową.

(2009) okazało się, że 3 z 6 Afroamerykanów mężczyzn z wysiłkową rabdomiolizą miał domniemane mutacje w genie RYR1. Rabdomiolizę wysiłkową zdefiniowano jako ostrą martwicę mięśni z bólami mięśni, obrzęk mięśni, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej w surowicy i mioglobinurię po intensywnym wysiłku fizycznym. U wszystkich 6 pacjentów zdiagnozowano MHS po wykonaniu testu na przykurcz kofeiny i halotanu w biopsji mięśni szkieletowych. Tylko 1 z pacjentów miał Epizod kliniczny hipertermii złośliwej podczas znieczulenia, ale nie miał patogennej mutacji RYR1. Wyniki sugerują, że może istnieć związek między wysiłkową rabdomiolizą a MHS, a Sambuughin i in. (2009) zasugerował, że niektórzy pacjenci z niewyjaśnioną wysiłkową rabdomiolizą mogą mieć mutację w genie RYR1.

zespół Króla

(1972) zgłosił grupę pacjentów z miopatią i złośliwą hiperpirexią, którzy również mieli fizyczne nieprawidłowości, w tym niski wzrost, wnętrostwo, Pectus carinatum, lordoza lędźwiowa, kifoza piersiowa i nietypowe twarzy. Zauważyli, że ta forma MH, zwana syndromem Króla, prawdopodobnie pojawi się podczas operacji korekcyjnych. King i Denborough (1973) opisali 4 niespokrewnionych chłopców z powoli postępującą miopatią, a także opadanie powiek, niski wzrost, nisko osadzone uszy, niedorozwój malar, deformacje szkieletu i wnętrostwo. Wszystkie zostały zidentyfikowane po epizodach hipertermii złośliwej, w których zmarło 3 chłopców. Inteligencja była normalna we wszystkich 4.

Isaacs i Barlow (1973) opisali rodzinę z dominującym dziedziczeniem złośliwej hiperpirexii i cech dysmorficznych, które obejmowały skoliozę, opadanie powiek, zeza, zwichnięcie ramion i rzepki, pes cavus, deformację pectus, poniżej średniego IQ i podwyższoną aktywność kinazy kreatynowej.

Pinsky (1972) and Kaplan et al. (1977) zauważył, że cechy dysmorficzne osób z zespołem króla i złośliwą hiperpirexią przypominają te obserwowane w zespole Noonana (163950)

McPherson i Taylor (1981) zgłosili przypadek syndromu Króla u dziewczyny i zauważyli, że wszystkie wcześniejsze przypadki były u mężczyzn. Saul et al. (1984) zgłosiła zarażoną kobietę. Steenson i Torkelson (1987) zgłosili przypadek zespołu Króla, w którym nie było pectus carinatum ani wnętrostwa; pacjent miał upośledzenie umysłowe.

Isaacs i Badenhorst (1992) opisali to, co nazywali zespołem King-Denborough u białego nastolatka, który od urodzenia został zauważony z nisko osadzonymi uszami, wysokim łukowatym podniebieniem, niezstąpionymi jądrami i obustronnym pes cavus. Pacjent podobno miał niewyjaśnioną wysoką gorączkę w bezpośrednim okresie pooperacyjnym po operacji niezstąpionych jąder i pes cavus. Podczas tonsillektomii w wieku 14 lat pacjent miał przełom hipertermiczny. Badanie fizykalne w tym czasie wykazało deformację pectus, kifoskliozę, obniżające się szczeliny powiekowe, długą górną wargę, wypukły nos i obniżone IQ. Zwiększono aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, a biopsja mięśni wykazała różnice w wielkości błonnika i niektórych błonnikach odtłuszczających i regenerujących. Badania napięcia mięśni potwierdziły zwiększoną podatność na hipertermię złośliwą. Matka pacjenta miała również zwiększoną aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, wysokie łukowate stopy i pozytywny test napięcia mięśni.

(1992) opisał izolowany przypadek u 9-letniego chłopca, który miał, oprócz zwykłych cech zespołu Króla, rozszerzenie komór serca, aorty i tętnicy płucnej. Chociaż uważano, że ma wrodzoną miopatię i miał przemijający wzrost aktywności kinazy kreatynowej podczas znieczulenia, hipertermia złośliwa nie wystąpiła. Chitayat et al. (1992) stwierdził, że objawy zespołu Króla mogą wynikać z różnych wrodzonych miopatii i że we wszystkich przypadkach istnieje prawdopodobnie zwiększone ryzyko hipertermii złośliwej.

(1998) zrecenzował przypadki 14 wcześniej zgłoszonych pacjentów i opisał nowego pacjenta, 7-letnią dziewczynkę, z zespołem króla i unikalnymi odkryciami przepony, rdzenia kręgowego na uwięzi i ciężkiego niedoboru włókien mięśni szkieletowych typu 2. Zasugerowali, że zespół Króla reprezentuje fenotyp, który jest wspólny dla kilku różnych powoli postępujących wrodzonych miopatii. Graham et al. (1998) skomentował, że chociaż istnieje znaczne nakładanie się z Noonan syndrome, nie King Syndrome pacjent odnotowano z NOONAN kombinacji hiperteloryzmu, epicanthic fałdy, lymphedema, krwawienie skazy, i charakterystyczne wady serca.

(2008) zgłosiła 27-letnią kobietę z zespołem King-Denborough i podatnością na hipertermię złośliwą. Urodziła się po ciąży powikłanej zmniejszonymi ruchami płodu i prezentacją pośladków. Po urodzeniu stwierdzono u niej hipotonię, opadanie powiek, podniebienie o wysokim łukowatym kształcie, wyraźny Filtrum i scaphocephalię. Ojciec i dziadek mieli wrodzoną opadanie powiek, ale żadnych innych objawów choroby nerwowo-mięśniowej. Przeszła operację opadania powiek w wieku 2 i 9 lat bez powikłań. Osłabienie twarzy i bliższych kończyn stawało się bardziej widoczne z wiekiem i rozwinęła kifoskoliozę, miopatyczne twarze z płaską twarzą środkową, wydatną kolumellą i wstęgą szyi. EMG był miopatyczny i zwiększono aktywność kinazy kreatynowej w surowicy. W wieku 15 lat rozwinęła hipertermię podczas operacji naprawy skoliozy, a późniejsze badania mięśni potwierdziły podatność na hipertermię złośliwą. Analiza genetyczna wykazała heterozygotyczną mutację w genie RYR1 (K33E; 180901.0038), co wskazuje, że mutacje RYR1 stanowią pewien odsetek pacjentów z tym zespołem.

Kalow (1970) zgłaszał silnie dotknięte pokrewne wykazujące autosomalne dominujące dziedziczenie złośliwej hiperpirexii i odniósł się do 11 innych przypadków występowania rodzinnego. Zauważył, że sztywność mięśni jest cechą zespołu.

McPherson i Taylor (1982) zgłosili 12 rodzin z Wisconsin segregujących MHS, z których niektóre były w znacznym stopniu dotknięte dominującym wzorcem rodowodowym.

(1978) i Nelson i Flewellen (1983) doszli do wniosku, że hipertermia złośliwa wykazuje dziedziczenie wieloczynnikowe.

Denborough (1977) opracował test przykurczu in vitro (IVCT) w kierunku złośliwej hiperpirexii przy użyciu małego odcinka mięśni szkieletowych od pacjentów. Kofeina, halotan, sukcynylocholina i zwiększone stężenie potasu wywołały nadmierne skurcze. Lek podobny do dilantiny hamował reakcję halotanową i podstawowe drgania in vitro i prawdopodobnie mógł mieć wartość profilaktyczną in vivo. Denborough (1977) zauważył, że wysokie CPK i wyniszczenie mięśni były przydatne w identyfikacji subklinicznych osób dotkniętych chorobą.

Ball i Johnson (1993) zasugerowali, że tylko około 50% rodzin z hipertermią złośliwą ma mutację genu mięśni szkieletowych RYR1 na 19q13.1-q13.2. Tak więc, testy przedobjawowe oparte na markerach DNA mogą być oferowane tylko ograniczonej liczbie rodzin, w których wyraźnie wykazano powiązanie z markerami z tego regionu.

Hogan (1997) zwrócił uwagę, że normotermia nie wyklucza rozpoznania hipertermii złośliwej. Hipertermia może być późnym objawem, jak w probandzie opisanym przez Monnier et al. (1997).

Anetseder i in. (2002) zaproponował małoinwazyjny test podatności na hipertermię złośliwą jako substytut testu przykurczu, który wymaga otwartej próbki biopsji mięśni. Postulowali, że domięśniowe wstrzyknięcie kofeiny zwiększa lokalne ciśnienie dwutlenku węgla u osób podatnych na hipertermię, ale nie u tych, którzy są niesusceptywni lub u zdrowych osób. Mierzono ciśnienie dwutlenku węgla w mięśniu prostym kości udowej podczas lokalnej stymulacji zastrzykami kofeiny u 12 pacjentów podatnych na hipertermię złośliwą, u 8 osób niesusceptywnych i u 7 zdrowych osób kontrolnych. Zaobserwowano czystą separację w wartościach ciśnienia dwutlenku węgla między osobami wrażliwymi i niesusceptywnymi.

(2005) przedstawił wyniki badań korelacji przeprowadzonych z danymi molekularnymi, farmakologicznymi, histologicznymi i czynnościowymi uzyskanymi z 129 rodzin MHS potwierdzonych IVCT i 46 potencjalnych rodzin MHS. Rozległa analiza molekularna zidentyfikowała wariant w 60% rodzin MHS z dodatnimi testami IVCT. Korzystanie z analizy funkcjonalnej, Monnier et al. (2005) przypisał rolę sprawczą dla 7 mutacji RYR1, które zaproponowali dodać do panelu mutacji MHS używanych do badań genetycznych. Badanie IVCT u 196 genetycznie potwierdzonych pacjentów z MHS wykazało 99,5% czułości. Diagnozy ivct-dodatnie/ujemne stwierdzono u 3,1% ze 160 badanych pacjentów, którzy nie posiadali mutacji rodzinnej, chociaż autorzy sugerowali możliwość wystąpienia drugiej cechy MHS w takich rodzinach.

Nelson i Flewellen (1983) zauważyli, że sól sodowa dantrolenu jest głównym specyficznym środkiem terapeutycznym w hipertermii złośliwej. „Dantrium” można podawać dożylnie. Doustne podawanie dantrolenu zostało zatwierdzone przez FDA do profilaktycznego podawania doustnego przed zabiegiem chirurgicznym. Dantrolene stosuje się do przewlekłej spastyczności, a jego skuteczność w hipertermii złośliwej wydaje się być związana z jego działaniem na mięśnie szkieletowe, gdzie wiąże się ze sprzężeniem pobudzenie-skurcz, prawdopodobnie przez zakłócanie uwalniania Ca(2+) z retikulum sarkoplazmatycznego.

Schmitt et al. (1974) opisał rodzinę, w której zmarło dwoje dzieci z powodu złośliwej hiperpirexii. Biopsja mięśni szkieletowych od ojca i brata propositi wykazała spadek kinazy adenylanowej mięśni (AK2; 103020). Schmitt et al. (1974) zasugerował, że złośliwa hiperpirexia może rozwinąć się u pacjentów ze zmniejszonym AK2 z powodu niezdolności do regeneracji ATP. U 3 osób, które przeżyły hipertermię złośliwą i U 5 krewnych osób, które przeżyły, które wykazały pozytywny test przykurczu kofeiny, Cerri i wsp. (1981) nie stwierdzono niedoboru cyklazy adenylanowej mięśni. Natomiast Willner et al. (1981) stwierdził, że aktywność cyklazy adenylanowej i zawartość cyklicznego AMP była nienormalnie wysoka w mięśniach szkieletowych pacjentów z hipertermią złośliwą. Zasugerowali, że wtórna modyfikacja fosforylacji białek może wyjaśnić obserwowane nieprawidłowości aktywacji fosforylazy i funkcji retikulum sarkoplazmatycznego w zaburzeniu.

zauważając, że MHS u świń (patrz model zwierzęcy) jest połączony z izomerazą fosforanu glukozy (GPI; 172400), która należy do grupy wiązań konserwowanych u kręgowców, McCarthy i wsp. (1989, 1990) badał ludzki chromosom 19, który przenosi Gen GPI, w kilku rodzinach z MHS. Odkryli, że MHS jest ściśle związany z CYP2A (122720) (maksimum lod 5,65 przy theta = 0) i jest flankowany przez APOC2 (608083) i marker DNA S9. Autorzy doszli do wniosku, że zarówno ludzkie, jak i świńskie MHS są wynikiem mutacji w genach homologicznych.

(1990) odnotowano powiązanie kilku rodzin MHS z markerami chromosomu 19, w tym markerów w genie RYR1 (lod score 4,20) w odległości wiązania 0,0 cM. Autorzy doszli do wniosku, że podstawowa wada MHS znajduje się w genie RYR1. Zauważając, że Gen RYR1 mapuje chromosom 19q, który jest synteniczny z genem kandydującym do hipertermii złośliwej na chromosomie 6 świń, MacKenzie et al. (1990) zasugerował również, że Gen RYR1 może być przyczyną ludzkich MHS.

heterogeniczność genetyczna

W 3 niepowiązanych rodzinach z MHS, Levitt et al. (1991) excluded linkage of the MHS phenotype to loci on 19q13. 1, indicating genetic heterogenity. Fagerlund et al. (1992) badał 8 Szwedzkich rodzin MH w odniesieniu do BanI RFLP genu RYR1 (zwanego przez nich CRC dla kanału uwalniania wapnia z retikulum sarkoplazmatycznego). Trzy rodziny informowały o powiązaniach genetycznych, a 2 z nich wykazały rekombinacje, co wskazuje, że mutacja w tych rodzinach nie była w genie RYR1. Deufel i in. (1992) oraz Iles et al. (1992) wykluczono ścisłe powiązanie z RYR1 w 2 Bawarskich rodzinach MHS z MHS i w 2 dodatkowych rodzinach MHS, odpowiednio. Praca Levitt et al. (1992) zasugerował, że co najmniej 3 oddzielne loci są odpowiedzialne za wrażliwość na hipertermię złośliwą.

ponieważ w niektórych rodowodach dane fenotypowe i genotypowe są rozbieżne, Robinson et al. (2000) zasugerował, że podatność na hipertermię złośliwą zależy od wpływu więcej niż jednego genu. Wykorzystując test przeniesienia nierównowagi w badaniu rodzin jądrowych 130 MH, oceniono udział 8 nowotworowych hipertermii kandydujących loci: RYR1, CACNA1S (114208), CACNA2D1 (114204), MHS4 (600467), MHS6 (601888), LIPE (151750), DM1 (160900) i dystrofina (300377). Autorzy doszli do wniosku, że wyniki wskazywały na zmienność więcej niż jednego genu jako wpływającą na podatność na MH w poszczególnych rodzinach. Wykorzystując dane stratyfikacji rodziny, Robinson et al. (2003) potwierdził rolę w podatności MH na loci na chromosomach 5 i 7 w rodzinach powiązanych RYR1, przy czym wpływ chromosomów 1 i 3 jest mniej wyraźny.

W kilku rasach świń, które wykazywały dziedziczenie hipertermii złośliwej, Otsu i wsp. (1991) oraz Fujii et al. (1991) zidentyfikował mutację A615r w genie Ryr1. W 1 z 35 Kanadyjskich rodzin z hipertermią złośliwą, Gillard et al. (1991) zidentyfikował heterozygotyczność dla tej samej mutacji, którą jest a614r (180901.0001) u ludzi.

u pacjentów z hipertermią złośliwą, Manning i wsp. (1998) zidentyfikował 4 sąsiadujące mutacje w genie RYR1: R2163C (180901.0010), R2163H (180901.0011), V2168M (180901.0013) i T2206M (180901.0014).

(2005) zidentyfikował 11 nowych wariantów genu RYR1 u dotkniętych członków rodzin z MHS1. Większość mutacji skupiała się w domenach MH1 i MH2 genu RYR1.

zespół King-Denborough

u pacjenta z zespołem King-Denborough, D ’ Arcy et al. (2008) zidentyfikował heterozygotyczną mutację w genie RYR1 (180902.0038).

Nelson i Flewellen (1983) podali częstotliwość hipertermii złośliwej 1 na 15 000 znieczuleń u dzieci i 1 na 50 000 do 100 000 u dorosłych.

Międzynarodowa częstość występowania hipertermii złośliwej została określona przez Hogana (1997)na 1 na 50 000 znieczuleń. Dzieci są narażone na szczególne ryzyko, z około 1 na 5 000 do 10 000 znieczuleń dziecięcych za pomocą leków wyzwalających powikłanych hipertermią złośliwą. Większa częstość występowania występuje w geograficznie określonych populacjach, takich jak mieszkańcy północno-środkowego Wisconsin, aborygenowie z Karoliny Północnej, mieszkańcy doliny w części Austrii i potomkowie osadników w Quebecu.

Ohnishi i Ohnishi (1994) wydali obszerny, wielowątkowy Traktat o hipertermii złośliwej. Historia hipertermii złośliwej Stowarzyszenia Stanów Zjednoczonych i brytyjskiego hipertermii złośliwej Stowarzyszenia została opisana w osobnych rozdziałach.

hipertermia złośliwa, która występuje na podstawie defektu genetycznego u świń rasy Landrace, jest nie tylko klinicznie identyczna z zespołem ludzkim, ale także identyczna w wielu cechach biochemicznych (Britt and Kalow, 1970). Smith i Bampton (1977) doszli do wniosku, że zespół hipertermii złośliwej jest autosomalny recesywny u świń.

(1989) wykazał, że retikulum sarkoplazmatyczne z mięśni świń z wrażliwością na złośliwą hiperpirexię było pozbawione fosfatazy 1,4,5-trisfosforanowej inozytolu, co prowadzi do wysokich wewnątrzkomórkowych stężeń fosfatazy 1,4,5-trisfosforanowej inozytolu i jonów wapnia. Halotan hamował enzym i dodatkowo zwiększał mioplazmatyczne stężenie 1,4,5-trisfosforanu inozytolu i jonów wapnia, co powodowało kliniczne cechy złośliwej hiperpirexii.