leucemia limfocitară cronică (CLL) derivă din extinderea limfocitelor B mature clonale și cu antigen, a căror acumulare rezultă dintr-un dezechilibru dinamic între moartea celulară și proliferarea. Primul este afectat de supraexprimarea proteinei anti-apoptotice BCL2 de către celulele CLL, iar acesta din urmă este condus în principal de receptorul celulei B (BCR), molecula cheie pentru elucidarea mecanismelor patogene și de evoluție ale bolii.
leucemia limfocitară cronică este o boală extrem de eterogenă atât în ceea ce privește peisajul biologic, cât și cursul clinic, incluzând intervalul de la diagnostic la prima progresie care necesită tratament (timpul până la primul tratament, TTFT), gradul și durata răspunsului la terapie, supraviețuirea globală (OS) și riscul de transformare într-un limfom agresiv (sindromul Richter). Prognosticul pacienților cu LLC poate fi definit cu exactitate prin combinarea parametrilor clinici și biologici care includ caracteristici BCR, leziuni citogenetice, markeri imunofenotipici și mutații genetice. Unii biomarkeri sunt, de asemenea, predictori utili ai răspunsului la terapie.
mutațiile genelor care codifică Regiunea variabilă a lanțului greu de imunoglobulină (IGHV) a BCR reprezintă unul dintre cei mai robusti biomarkeri prognostici și, într-adevăr, a fost unul dintre primii identificați. Mutațiile IGHV nu se schimbă niciodată în timp și reprezintă astfel amprenta bolii. În 1999, s-a raportat că pacienții cu LLC cu gene ighv mutante (m-LLC) (adică. <98%-limită a identității IGHV la omologul liniei germinale) prezintă un TTFT mai lung și o supraviețuire mai lungă decât LLC cu gene ighv nemutate (U-CLL) (98%).1,2 identificarea ulterioară în aproximativ 30% din LLC a BCR stereotip a fost și mai interesantă.3,4 BCR stereotipe (și anume cele cu o lungime aproape identică a regiunii HCDR3, aminoacizii împărțiți în poziții cheie și asocierea non-stocastică a genelor IGHV și a lanțului ușor) identifică subgrupurile definite „subseturi”. Mai frecvent în LLC-U (40%) decât în LLC-M (10%) la caucazieni, subseturile LLC prezintă asociații clinicobiologice distincte: subsetul #4, în cea mai mare parte LLC-M, este asociat cu o vârstă fragedă la diagnostic și o boală indolentă; subsetul #1, LLC-U, la un curs clinic foarte agresiv; subsetul #8, LLC-U, la un risc mai mare de a dezvolta sindromul Richter; subsetul #2 la un prognostic slab indiferent de procentul mutațiilor IGHV.5 deși utilizarea genei IGHV și frecvența subseturilor BCR pot varia în funcție de populații cu o incidență diferită a LLC (adică Caucazian vs. Chineză), este interesant faptul că aceste asociații clinicobiologice sunt valabile în toate grupurile etnice.6
în 2015, a apărut și valoarea stării IGHV în prezicerea rezultatului după chemoimunoterapie, deoarece pacienții cu LLC M au o supraviețuire semnificativ mai lungă fără progresie (SFP), în special atunci când sunt lipsiți de leziuni de hibridizare in situ (FISH) cu fluorescență cu risc scăzut.7 în schimb, a devenit evident că statusul IGHV nu influențează eficacitatea inhibitorului BTK ibrutinib.8,9 astfel, s-a sugerat că atât starea IGHV, cât și ștergerile/mutațiile TP53 ar trebui investigate în momentul progresiei bolii pentru a ghida alegerea terapeutică de primă linie între chemoimunoterapie și agenți noi.10 având în vedere implicațiile clinice, Grupul European Research Initiative on CLL (ERIC) a desfășurat un proces internațional de armonizare în laboratoare pentru analiza și raportarea genelor IGHV și TP53 în LLC, iar acest lucru a condus la recomandările recent actualizate.11,12
deși mecanismele patogene operaționale în LLC sunt departe de a fi complet elucidate, funcția oncogenă a BCR este demonstrată indirect de eficacitatea anti-leucemică ridicată a inhibitorilor kinazei care blochează semnalizarea BCR (adică ibrutinib, idelalisib, acalabrutinib, duvelisib). Pe de o parte, în CLL, spre deosebire de alte boli limfoproliferative, BCR este capabil să genereze o semnalizare autonomă celulară condusă de interacțiunile dintre HCDR3 din apropierea BCR (BCR-BCR) pe suprafața celulei.13 pe de altă parte, calitatea semnalizării BCR este eterogenă: U-LLC sunt mai receptivi in vitro la ligarea IgM în ceea ce privește modularea profilului expresiei genice, avansarea în ciclul celular și creșterea proliferării comparativ cu M-LLC.14 în ceea ce privește un model acceptat în mod obișnuit, U-CLL prezintă o semnalizare BCR-BCR autonomă slabă, o legare cu afinitate scăzută la auto-antigene, o reacție BCR crescută și un curs clinic agresiv, în timp ce pacienții cu M-CLL prezintă o semnalizare BCR-BCR autonomă puternică care duce la o stare anergică, un răspuns proliferativ mai scăzut după stimulul BCR și un curs general indolent.15,16 acest model conciliază un mecanism patogen comun cu eterogenitatea biologică și clinică a LLC. În plus, stereotipurile BCR susțin probabil rolul unei presiuni antigenice în selectarea clonei leucemice.3-5 dintre diferiții factori care contribuie la modularea reacției BCR, micromediul are cu siguranță un rol relevant, deoarece celulele CLL din ganglionul limfatic prezintă o reglare în sus a genelor implicate în semnalizarea BCR și activarea NfKB, în contradicție cu celulele CLL circulante de la același individ.17
deși mecanismele care determină eterogenitatea geneticii LLC sunt în prezent necunoscute, deoarece cinetica leucemiei și complexitatea genetică sunt de obicei strâns legate, s-ar părea că BCR poate juca un rol în menținerea stabilității genetice sau în dobândirea instabilității genetice în LLC. Într-adevăr, U-CLL și m-CLL prezintă o proporție variabilă a diferitelor leziuni genetice, precum și a subseturilor BCR; U-CLL este îmbogățit cu biomarkeri cu semnificație prognostică adversă, deși nu exclusiv.
în numărul actual al Haematologica, în numele grupului ERIC, dintr-o mare cohortă de 2366 de cazuri de LLC, Baliakas și colab.18 s-a concentrat pe CLL din etapa a din 1900 care au fost împărțite în cele două subgrupuri imunogenetice principale ale LLC: U-CLL și m-CLL. Având în vedere fiecare dintre ele separat, au analizat greutatea relativă a diferiților markeri prognostici în determinarea TTFT.18 acești markeri prognostici au inclus: vârsta, sexul, CD38, leziunile peștilor, TP53, SF3B1, NOTCH1, BIRC3, myd88 mutații genetice și principalele subseturi BCR #1, #2 și #4.
această abordare prognostică bazată pe IGHV sugerează că, în stadiul A M-LLC, cazurile cu trisomie 12 și subsetul stereotip #2 prezintă un TTFT scurt la cinci și zece ani după diagnostic, similar cu cele cu anomalii TP53; în stadiul A U-LLC, cazurile cu mutații del(11Q) și/sau SF3B1 prezintă un TTFT la fel de scurt ca și cazurile cu anomalii TP53. Acești markeri se exclud aproape în întregime reciproc. Valabilitatea modelului este confirmată și într-o cohortă de validare externă de 649 Binet a CLL. Interesant este că sexul masculin apare ca un factor determinant al evoluției bolii în cadrul U-CLL, o observație recurentă care nu a fost niciodată abordată cu adevărat.19
în general, având în vedere pacienții din toate stadiile, în cadrul LGHV m-LLC, categoria de risc cea mai scăzută (anomalii în stadiul a/non-TP53/+12/subsetul #2), reprezentând 73% din totalul LLC-M, prezintă un TTFT de 12% și 25% la cinci și, respectiv, zece ani; aceasta înseamnă că doar 1 din 4 pacienți a necesitat tratament după zece ani de la diagnostic. Categoria de risc intermediar (anomalii în stadiul a/TP53/+12/subsetul #2), reprezentând 14% din totalul LLC-m, prezintă un TTFT de 40% și 55% la cinci și zece ani, ceea ce înseamnă că 1 din 2 pacienți rămâne netratat după zece ani de la diagnostic.
pe de altă parte, în cadrul LGHV U-LLC, categoria cu risc foarte scăzut (stadiul A/feminin/mutația non-SF3B1/del11q), reprezentând 13% din totalul LLC-U, prezintă un TTFT de 45% și 65% la cinci și, respectiv, zece ani, mult mai scurt (ttft median 6,1 ani) decât pacienții cu LLC-m cu risc scăzut (ttft median nu a fost atins). Pacienții cu risc scăzut de LLC-U (stadiul a/mutația masculină/non-SF3B1/del11q) și cu risc intermediar (stadiul a/mutația SF3B1 / del11q), reprezentând 19% și, respectiv, 24% din totalul LLC-U, prezintă un TTFT median de 3,6 și 2,1 ani.
deși natura retrospectivă a studiului și eterogenitatea tratamentelor administrate împiedică autorii să evalueze SG în această serie, aceste date identifică diferențe importante între cele două subgrupuri imunogenetice principale ale LLC și pot ajuta la construirea unei noi stratificări a riscului pacienților cu LLC în care BCR joacă un rol major ca nucleu al modelului prognostic. De exemplu, trisomia 12, asociată unui prognostic intermediar în LLC analizat în ansamblu, are acum o definiție mai bună, având un impact prognostic dăunător asupra TTFT în cadrul m-CLL, dar nu în cadrul U-CLL. În plus, subsetul #2 ar trebui identificat și raportat, deoarece are un impact independent asupra TTFT în cadrul m-CLL.
algoritmii de prognostic CLL propuși până acum au inclus întotdeauna starea IGHV. Cu toate acestea, în șase sisteme diferite de notare (CLL-IPI, MDACC 2007, MDACC 2011, Gcllsg, Barcelona-Brno, o-CLL1), predicția rezultatelor eșuează într-o proporție cuprinsă între 22% și 35% Din LLC în faza incipientă.20 în special în cadrul LLC cu risc scăzut, există încă o proporție considerabilă de pacienți care se confruntă cu progresie „timpurie”. Un algoritm prognostic construit în categoriile U-CLL și m-CLL IGHV poate depăși această limitare. Acest lucru are implicații clinice pentru consilierea pacienților, planificarea urmăririi și înscrierea potențială în studiile care explorează abordările de tratament precoce pentru LLC în stadiul A.
este clar că, într-o eră a noilor medicamente, valoarea tuturor algoritmilor propuși până acum în ceea ce privește predicția OS va trebui reevaluată, deoarece inhibitorii BCR/BCL2 au puterea de a depăși impactul prognostic al stării mutaționale IGHV. Pentru moment, pe lângă ștergerile/mutațiile TP53, este recomandabil să se ia în considerare secvențierea genei IGHV la toți pacienții cu LLC care necesită tratament de primă linie ca ghid pentru a alege între abordările convenționale și cele inovatoare. În acest sens, inițiativa ERIC privind proiectul de armonizare IGHV și TP53 și sistemul de certificare, cu controale externe de calitate pentru acreditarea laboratoarelor care efectuează analize IGHV/TP53, este un efort foarte oportun.