Chronické lymfocytární leukémie (CLL) je odvozen od klonální expanze a antigen-zkušených zralých B-lymfocytů, jejichž hromadění výsledky z dynamické nerovnováhy mezi buněčné smrti a proliferace. Bývalý je narušena zvýšenou expresi anti-apoptotických proteinů BCL2 u CLL buněk a ten je způsoben především B-buněčného receptoru (BCR), klíčové molekuly pro objasnění patogenních a vývoj mechanismů onemocnění.
Chronická lymfocytární leukémie je heterogenní onemocnění jak z hlediska biologické krajiny a klinický průběh, včetně interval od diagnózy do první progrese vyžadující léčbu (time-to-first-léčba, TTFT), stupeň a trvání léčebné odpovědi, celkové přežití (OS), a riziko transformace do agresivního lymfomu (richterův syndrom). Prognóza pacientů s CLL může být přesně definována kombinací klinických a biologických parametrů, které zahrnují vlastnosti BCR, cytogenetické léze, imunofenotypové markery a genové mutace. Některé biomarkery jsou také užitečnými prediktory reakce na terapii.
Mutace genů kodifikace pro imunoglobulin těžký řetězec variabilní region (IGHV) BCR představují jeden z nejvíce robustní prognostické biomarkery, a, opravdu, byl jedním z prvních, které mají být identifikovány. Mutace IGHV se v průběhu času nikdy nemění, a tak představují otisk prstu nemoci. V roce 1999 bylo hlášeno, že pacienti s CLL s mutovanými geny IGHV (M-CLL) (tj. <98% cut-off IGHV identity na zárodečné protějšek) vykazují delší TTFT a delší přežití než CLL s nemutovanými IGHV geny (u-CLL) (≥98%).1,2 následná identifikace asi u 30% CLL stereotypních BCRs byla ještě zajímavější.3,4 Stereotypní závazná podniková pravidla (zejména ty, které s téměř identickou délku HCDR3 regionu, společná aminokyseliny v klíčových pozicích a non-náhodné párování IGHV a lehký řetězec genů) identifikovat podskupiny definované „podskupin“. Častější v U-CLL (40%) než v M-CLL (10%) u Bělochů, CLL podmnožiny zobrazení charakteristické clinicobiological sdružení: podmnožina #4, většinou M-CLL, je spojena mladému věku v době stanovení diagnózy a indolentní onemocnění; podmnožinu #1, U-CLL, pro velmi agresivní klinický průběh; podmnožinu #8, U CLL, na vyšší riziko vzniku richterův syndrom; podmnožinu #2 na špatnou prognózu bez ohledu na procento IGHV mutace.5 ačkoli použití genu IGHV a frekvence podmnožin BCR se mohou lišit v různých populacích s odlišným výskytem CLL (tj. Čínské), je zajímavé, že tyto klinickéobiologické asociace platí napříč všemi etnickými skupinami.6
V roce 2015, hodnota IGHV postavení v predikci výsledků po chemoimmunotherapy také objevily, protože M-CLL pacienti mají významně delší přežití bez progrese (PFS), a to zejména, když postrádá chudé-riziko fluorescenční in situ hybridizace (FISH) léze.7 naproti tomu bylo zřejmé, že stav IGHV neovlivňuje účinnost inhibitoru BTK ibrutinibu.8,9 proto bylo navrženo, že jak stav IGHV, tak delece/mutace TP53 by měly být zkoumány v době progrese onemocnění, aby se řídila terapeutická volba první linie mezi chemoimunoterapií a novými látkami.10 Vzhledem k tomu, klinické důsledky, Evropské Výzkumné Iniciativy na CLL (ERIC) skupina provedla mezinárodní harmonizace procesu přes laboratoře pro analýzu a podávání zpráv o IGHV a geny TP53 u CLL, a to vedlo k nedávno aktualizována doporučení.11,12
ačkoli patogenní mechanismy fungující v CLL nejsou zdaleka plně objasněny, onkogenní funkce BCR je nepřímo prokázána vysokou antileukemickou účinností inhibitorů kinázy, které blokují BCR signalizaci (tj. Na jedné straně, v CLL, na rozdíl od jiných lymfoproliferativních onemocnění, BCR je schopen generovat buňky-autonomní signalizace řízena interakcí mezi HCDR3 z blízkosti BCR (BCR-BCR) na povrchu buněk.13 na druhé straně je kvalita BCR signalizace heterogenní: U-CLL reagují in vitro na ligaci IgM, pokud jde o modulaci profilu genové exprese, pokrok v buněčném cyklu a zvýšení proliferace ve srovnání s M-CLL.14 pro běžně přijímaný model, U-CLL show slabý autonomní BCR-BCR signalizace, nízké afinitě na auto-antigeny, zvýšenou BCR reakce a agresivní klinický průběh, zatímco M-CLL pacientů ukazují silnou autonomní BCR-BCR signalizace, která vede k anergic státu, nižší proliferační reakce po BCR stimulaci, a celkově indolentní průběh.15,16 tento model spojuje sdílený patogenní mechanismus s biologickou a klinickou heterogenitou CLL. Kromě toho stereotypizace BCR pravděpodobně podporuje roli antigenního tlaku při výběru leukemického klonu.3-5 Mezi různými faktory, které přispívají k modulaci BCR reakce, mikroprostředí má určitě důležitou roli, protože CLL buněk do lymfatických uzlin ukázat upregulace genů zapojených do BCR signalizace a aktivace NfKB, v rozporu z oběhu CLL buněk od stejného jedince.17
, Přestože mechanismy řízení různorodost CLL genetiky jsou v současné době neznámé, vzhledem k tomu, leukémie kinetika a genetické složitosti jsou obvykle úzce souvisí, zdá se, že BCR mohou hrát roli v udržování genetické stability nebo v získání genetické nestability v CLL. U-CLL a M-CLL skutečně vykazují variabilní podíl různých genetických lézí, stejně jako podmnožin BCR; U-CLL je obohacen biomarkery s nepříznivým prognostickým významem, i když ne výlučně.
v tomto čísle Haematologica, jménem skupiny ERIC, z velké kohorty 2366 případů CLL, Baliakas et al.18 zaměřeno na CLL fáze a 1900, které byly rozděleny do dvou hlavních IMUNOGENETICKÝCH podskupin CLL: U-CLL a M-CLL. S ohledem na každý z nich zvlášť analyzovali relativní hmotnost různých prognostických markerů při určování TTFT.18 tyto prognostické markery zahrnovaly: věk, pohlaví, CD38, rybí léze, mutace genu TP53, SF3B1, NOTCH1, BIRC3, MYD88 a hlavní podmnožiny BCR #1, #2 a #4.
IGHV-založený prognostický přístup naznačuje, že mezi fázi A M-CLL, u případů s trizomií 12 a stereotypní podmnožina #2 zobrazit krátké TTFT na pět a deset let po stanovení diagnózy, podobné těm, s TP53 abnormality; ve fázi U-CLL, u případů s del(11q) a/nebo SF3B1 mutace zkušenosti TTFT tak krátká, jak případy s TP53 abnormality. Tyto značky se téměř zcela vzájemně vylučují. Platnost modelu je potvrzena i v externí validační kohortě 649 Binet a CLL. Zajímavě, mužský sex vychází jako determinant průběhu onemocnění v U-CLL, opakující se pozorování, které nebylo nikdy skutečně řešeno.19
Celkově, vzhledem k tomu, pacienti ve všech fázích, v IGHV M-CLL, nejnižší kategorie rizika (fáze/non-abnormality TP53/+12/podmnožinu #2), což představuje 73% všech M-CLL, ukazuje TTFT 12% a 25% v pěti a deseti letech, v tomto pořadí; to znamená, že pouze 1 ze 4 pacientů byla nutná léčba po deseti letech od diagnózy. Střední rizikové kategorie (fáze A/abnormality TP53/+12/podmnožinu #2), což představuje 14% všech M-CLL, ukazuje TTFT 40% a 55% v pěti a deseti letech, což znamená, že 1 z 2 pacientů zůstává neléčených po deseti letech od diagnózy.
Na druhou stranu, v IGHV U-CLL, velmi nízké rizikové kategorie (fáze/žena/non-SF3B1 mutace/del11q), což představuje 13% ze všech U-CLL, ukazuje TTFT 45% a 65% v pěti a deseti letech, respektive, mnohem kratší (medián TTFT 6,1 let) než low-riziko M-pacientů s CLL (medián TTFT není dosaženo). U-CLL nízké riziko (stupeň A/samec/non-SF3B1 mutace/del11q) a střední riziko (stupeň A/SF3B1 mutace/del11q) pacientů, což představuje 19% a 24% ze všech U-CLL, respektive, ukázat medián TTFT 3,6 a 2,1 let.
i když retrospektivní povaze studie a různorodost léčby podáván zabránit autoři z posuzování OS v této sérii, tyto údaje identifikovat důležité rozdíly mezi dvěma hlavními CLL imunogenetické podskupin a může pomoci v budování nových CLL pacientů stratifikace rizika, kde BCR hraje hlavní roli jako jádro prognostický model. Například, trisomie 12, přidružená k průběžné prognózy u CLL analyzovány jako celek, má nyní lepší definice, které mají nepříznivý prognostický dopad na TTFT v M-CLL, ale ne v U-CLL. Kromě toho by měla být identifikována a hlášena podskupina #2, protože má nezávislý dopad na TTFT v rámci M-CLL.
dosud navržené prognostické algoritmy CLL vždy zahrnovaly stav IGHV. V šesti různých bodovacích systémech (CLL-IPI, MDACC 2007, MDACC 2011, GCLLSG, Barcelona-Brno, O-CLL1) však predikce výsledků selhává v poměru od 22% do 35% časné fáze CLL.20 zejména v rámci CLL s nízkým rizikem stále existuje značný podíl pacientů, kteří trpí“ časnou “ progresí. Prognostický algoritmus postavený v kategoriích u-CLL a M-CLL IGHV může toto omezení překonat. To má klinické důsledky pro poradenství pacientů, následné plánování a potenciální zápis do studií zkoumajících přístupy rané léčby pro CLL fáze a.
je jasné, že v éře nových léků, hodnoty všech algoritmů navržených tak daleko, pokud jde o predikci OS bude muset být přehodnocena, neboť BCR/BCL2 inhibitory mají sílu překonat prognostický dopad IGHV mutační status. Prozatím, kromě TP53 delece/mutace, je vhodné zvážit IGHV sekvenování genu ve všech pacientů s CLL vyžadující léčbu první linie jako vodítko pro výběr mezi konvenční a inovativní přístupy. V tomto ohledu je iniciativa ERIC týkající se harmonizačního projektu IGHV a TP53 a certifikačního systému s externími kontrolami kvality pro akreditaci laboratoří provádějících analýzu IGHV/TP53 velmi včasným úsilím.