La leucémie lymphocytaire chronique (LLC) découle de l’expansion des lymphocytes B matures atteints de clones et d’antigènes, dont l’accumulation résulte d’un déséquilibre dynamique entre la mort cellulaire et la prolifération. La première est altérée par la surexpression de la protéine anti-apoptotique BCL2 par les cellules de la LLC et la seconde est principalement pilotée par le récepteur des cellules B (BCR), la molécule clé pour élucider les mécanismes pathogènes et d’évolution de la maladie.
La leucémie lymphoïde chronique est une maladie très hétérogène tant en termes de paysage biologique que d’évolution clinique, y compris l’intervalle entre le diagnostic et la première progression nécessitant un traitement (délai jusqu’au premier traitement, TTFT), le degré et la durée de la réponse au traitement, la survie globale (OS) et le risque de transformation en lymphome agressif (syndrome de Richter). Le pronostic des patients atteints de LLC peut être défini avec précision en combinant des paramètres cliniques et biologiques comprenant des caractéristiques de la RCB, des lésions cytogénétiques, des marqueurs immunophénotypiques et des mutations génétiques. Certains biomarqueurs sont également des prédicteurs utiles de la réponse au traitement.
Les mutations des gènes codifiant pour la région variable de la chaîne lourde des immunoglobulines (IGHV) de la RCO représentent l’un des biomarqueurs pronostiques les plus robustes et, en effet, a été l’un des premiers à être identifiés. Les mutations de l’IGHV ne changent jamais avec le temps et représentent ainsi l’empreinte digitale de la maladie. En 1999, il a été rapporté que les patients atteints de LLC avec des gènes IGHV mutés (M-CLL) (c.-à-d. < 98% de l’identité de l’IGHV par rapport à la contrepartie de la lignée germinale) présentent une TTFT plus longue et une survie plus longue que la LLC avec des gènes IGHV non mutés (U-CLL) (≥98%).1,2 L’identification ultérieure dans environ 30% des LLC de RCO stéréotypés était encore plus intrigante.3,4 Les RCB stéréotypés (à savoir ceux ayant une longueur presque identique de la région HCDR3, des acides aminés partagés dans des positions clés et l’appariement non stochastique des gènes de l’IGHV et de la chaîne légère) identifient des sous-groupes définis « sous-ensembles ». Plus fréquents dans la LLC-U (40%) que dans la LLC-M (10%) chez les caucasiens, les sous-ensembles de LLC présentent des associations clinico-biologiques distinctes: le sous-ensemble #4, principalement la LLC-M, est associé à un jeune âge au moment du diagnostic et à une maladie indolente; le sous-ensemble #1, la LLC-U, à une évolution clinique très agressive; le sous-ensemble #8, la LLC-U, à un risque plus élevé de développer le syndrome de Richter; le sous-ensemble #2 à un mauvais pronostic quel que soit le pourcentage de mutations de l’IGHV.5 Bien que l’utilisation du gène de l’IGHV et la fréquence des sous-ensembles de RCB puissent varier d’une population à l’autre avec une incidence différente de LLC (c.-à-d. Caucasien vs. Chinois), il est intéressant de noter que ces associations clinico-biologiques sont valables pour tous les groupes ethniques.6
En 2015, la valeur du statut IGHV dans la prédiction du résultat après chimioimmunothérapie est également apparue, car les patients atteints de LLC-M ont une survie sans progression (SSP) significativement plus longue, en particulier lorsqu’ils sont dépourvus de lésions d’hybridation in situ à fluorescence à faible risque (FISH).7 En revanche, il est devenu évident que le statut de l’IGHV n’influence pas l’efficacité de l’inhibiteur de la BTK, l’ibrutinib.8,9 Ainsi, il a été suggéré d’étudier à la fois le statut de l’IGHV et les délétions / mutations de la TP53 au moment de la progression de la maladie afin de guider le choix thérapeutique de première intention entre la chimioimmunothérapie et de nouveaux agents.10 Compte tenu des implications cliniques, le groupe de l’Initiative Européenne de Recherche sur la LLC (ERIC) a mené un processus international d’harmonisation entre les laboratoires pour l’analyse et la déclaration des gènes IGHV et TP53 dans la LLC, ce qui a conduit aux recommandations récemment mises à jour.11,12
Bien que les mécanismes pathogènes opérationnels dans la LLC soient loin d’être complètement élucidés, la fonction oncogène de la RCO est indirectement démontrée par la grande efficacité anti-leucémique des inhibiteurs de kinases qui bloquent la signalisation de la RCO (ibrutinib, idélalisib, acalabrutinib, duvelisib). D’une part, dans la LLC, contrairement à d’autres maladies lymphoprolifératives, le BCR est capable de générer une signalisation autonome cellulaire pilotée par les interactions entre HCDR3 de BCR proche (BCR-BCR) à la surface cellulaire.13 Par contre, la qualité de la signalisation BCR est hétérogène: Les LLC-U sont plus sensibles in vitro à la ligature des IgM en termes de modulation du profil d’expression génique, d’avancée dans le cycle cellulaire et d’augmentation de la prolifération par rapport à la LLC-M.14 Comme pour un modèle communément accepté, la LLC-U montre une signalisation BCR-BCR autonome faible, une liaison à faible affinité aux auto-antigènes, une réactivité accrue de la LLC et une évolution clinique agressive, tandis que les patients de la LLC-M montrent une forte signalisation BCR-BCR autonome qui conduit à un état anergique, une réponse proliférative plus faible après un stimulus BCR et une évolution globale indolente.15,16 Ce modèle concilie un mécanisme pathogène commun avec l’hétérogénéité biologique et clinique de la LLC. De plus, le stéréotype de la RCO soutient probablement le rôle d’une pression antigénique dans la sélection du clone leucémique.3-5 Parmi les différents facteurs qui contribuent à moduler la réactivité de la RCO, le microenvironnement a certainement un rôle important, puisque les cellules de la LLC au sein du ganglion lymphatique montrent une régulation à la hausse des gènes impliqués dans la signalisation de la RCO et l’activation de la NfKB, en divergence des cellules de la LLC circulantes d’un même individu.17
Bien que les mécanismes à l’origine de l’hétérogénéité de la génétique de la LLC soient actuellement inconnus, la cinétique de la leucémie et la complexité génétique étant généralement étroitement liées, il semblerait que la RCB puisse jouer un rôle dans le maintien de la stabilité génétique ou dans l’acquisition d’une instabilité génétique dans la LLC. En effet, la LLC-U et la LLC-M présentent une proportion variable des différentes lésions génétiques, ainsi que des sous-ensembles de RCB; La LLC-U est enrichie de biomarqueurs ayant une signification pronostique défavorable, mais pas exclusivement.
Dans le présent numéro de Haematologica, au nom du groupe ERIC, sur une grande cohorte de 2366 cas de LLC, Baliakas et al.18 se sont concentrés sur 1900 CLL de stade A qui ont été divisés en deux sous-groupes immunogénétiques principaux de la LLC: U-CLL et M-CLL. En considérant chacun d’eux séparément, ils ont analysé le poids relatif de différents marqueurs pronostiques pour déterminer la TTFT.18 Ces marqueurs pronostiques comprenaient : âge, sexe, CD38, lésions de poisson, TP53, SF3B1, NOTCH1, BIRC3, mutations du gène MYD88 et les principaux sous-ensembles de RCO #1, #2 et #4.
Cette approche pronostique basée sur l’IGHV suggère que, parmi la LLC-M de stade A, les cas de trisomie 12 et le sous-ensemble stéréotypé #2 présentent une TTFT courte cinq et dix ans après le diagnostic, similaire à ceux avec des anomalies TP53; dans la LLC-U de stade A, les cas avec des mutations del (11q) et / ou SF3B1 présentent une TTFT aussi courte que les cas avec des anomalies TP53. Ces marqueurs sont presque entièrement mutuellement exclusifs. La validité du modèle est également confirmée dans une cohorte de validation externe de 649 CLL Binet A. Fait intéressant, le sexe masculin apparaît comme un déterminant de l’évolution de la maladie au sein de la LLC-U, une observation récurrente qui n’a jamais été vraiment abordée.19
Globalement, en considérant les patients à tous les stades, au sein de la LLC-M de l’IGHV, la catégorie de risque la plus faible (stade A / anomalies non-TP53 / + 12 / sous-ensemble #2), représentant 73% de l’ensemble de la LLC-M, montre une TTFT de 12% et 25% à cinq et dix ans, respectivement; cela signifie que seulement 1 patient sur 4 a eu besoin d’un traitement après dix ans après le diagnostic. La catégorie à risque intermédiaire (anomalies de stade A / TP53 / +12 / sous-ensemble #2), représentant 14% de l’ensemble de la LLC-M, présente une TTFT de 40% et 55% à cinq et dix ans, ce qui implique qu’un patient sur 2 n’est toujours pas traité après dix ans après le diagnostic.
En revanche, au sein de la LLC-U de l’IGHV, la catégorie à très faible risque (mutation de stade A / femme / non SF3B1 / del11q), représentant 13% de l’ensemble de la LLC-U, présente une TTFT de 45% et 65% à cinq et dix ans, respectivement, beaucoup plus courte (TTFT médiane de 6,1 ans) que les patients à faible risque de LLC-M (TTFT médiane non atteinte). Les patients à faible risque (stade A / male / mutation non SF3B1 / del11q) et à risque intermédiaire (stade A / mutation SF3B1 / del11q) de la LLC-U, représentant respectivement 19% et 24% de toutes les LLC-U, présentent une TTFT médiane de 3,6 et 2,1 ans.
Bien que la nature rétrospective de l’étude et l’hétérogénéité des traitements administrés empêchent les auteurs d’évaluer l’OS dans cette série, ces données identifient des différences importantes entre les deux principaux sous-groupes immunogénétiques de la LLC et peuvent aider à construire une nouvelle stratification des risques pour les patients atteints de LLC où la RCO joue un rôle majeur en tant que noyau du modèle pronostique. Par exemple, la trisomie 12, associée à un pronostic intermédiaire dans la LLC analysée dans son ensemble, a maintenant une meilleure définition, ayant un impact pronostique néfaste sur la TTFT au sein de la LLC-M mais pas au sein de la LLC-U. De plus, le sous-ensemble no 2 devrait être identifié et déclaré, car il a un impact indépendant sur la TTFT au sein de la LLC-M.
Les algorithmes pronostiques de la LLC proposés jusqu’à présent ont toujours inclus le statut IGHV. Cependant, dans six systèmes de notation différents (CLL-IPI, MDACC 2007, MDACC 2011, GCLLSG, Barcelone-Brno, O-CLL1), la prédiction des résultats échoue dans une proportion allant de 22% à 35% de la LLC en phase précoce.20 En particulier au sein de la LLC à faible risque, il y a encore une proportion non négligeable de patients présentant une progression « précoce ». Un algorithme pronostique construit dans les catégories U-CLL et M-CLL IGHV peut surmonter cette limitation. Cela a des implications cliniques pour le conseil des patients, la planification du suivi et l’inscription potentielle dans des essais explorant des approches thérapeutiques précoces pour la LLC de stade A.
Il est clair qu’à l’ère des nouveaux médicaments, la valeur de tous les algorithmes proposés jusqu’à présent en termes de prédiction de l’OS devra être réévaluée, car les inhibiteurs BCR/BCL2 ont le pouvoir de surmonter l’impact pronostique du statut mutationnel de l’IGHV. Pour le moment, outre les délétions/mutations de la TP53, il est conseillé de considérer le séquençage des gènes de l’IGHV chez tous les patients atteints de LLC nécessitant un traitement de première intention comme guide pour choisir entre les approches conventionnelles et innovantes. À cet égard, l’initiative ERIC sur le projet d’harmonisation IGHV et TP53 et le système de certification, avec des contrôles de qualité externes pour l’accréditation des laboratoires effectuant des analyses IGHV / TP53, est un effort très opportun.