presiunea pulsului scăzut este în mod independent legată de creșterea peptidelor natriuretice și creșterea mortalității în insuficiența cardiacă cronică avansată

rezumat

Aims o creștere a presiunii pulsului (PP) a prezis în mod constant creșterea morbidității și mortalității cardiovasculare la pacienții cu risc cardiovascular și insuficiență cardiacă cronică ușoară (CHF). În schimb, o scădere a PP A fost legată de creșterea mortalității la pacienții cu insuficiență cardiacă decompensată acută. Cu toate acestea, valoarea predictivă A PP la pacienții cu CHF avansat nu este cunoscută.

metode și rezultate PP A fost analizat pentru efectul său asupra mortalității, ajustându-se pentru alți modificatori ai riscului, utilizând analiza de regresie a riscurilor proporționale Cox a datelor colectate de la 1901 pacienți cu CHF clasa III sau IV New York Heart Association (vârsta medie 65 și fracția medie de ejecție 0, 26). Peptidele natriuretice au fost măsurate într-un subgrup. Analiza multivariabilă a regresiei Cox a demonstrat că scăderea PP A fost asociată cu o mortalitate crescută , independentă de presiunea arterială medie (MAP) și de alți markeri prognostici bine cunoscuți. La pacienții cu PP sub valoarea mediană de 45 mmHg, PP A fost un predictor mai puternic al mortalității decât MAP (RR pentru PP 0,80 la 10 mmHg; 0,64–0,99). La pacienții cu PP peste valoarea mediană de 45 mmHg, MAP a fost un predictor mai puternic al mortalității decât PP (RR pentru MAP 0,83 la o creștere de 10 mmHg; 0,72–0,95). În plus, PP inferior a fost independent legat de creșterea peptidei natriuretice atriale (ANP) și a peptidei natriuretice de tip B (BNP).

concluzie la pacienții cu ICC avansată, PP scăzut este un predictor independent al mortalității. În plus, PP scăzut a fost legat de nivelurile crescute de ANP și BNP.

Introducere

o presiune ridicată a pulsului (PP) prezice în mod constant un risc cardiovascular crescut într-o varietate de populații. La populațiile normale și hipertensive, un PP crescut este un factor de risc pentru boala coronariană, insuficiența cardiacă cronică (CHF) și mortalitatea cardiovasculară.1-7 la pacienții care au suferit revascularizare percutanată sau chirurgicală, un PP ridicat prezice mortalitatea totală.8 în mod similar, la pacienții cu disfuncție sistolică ventriculară stângă (LVSD) după infarctul miocardic, un PP crescut prezice mortalitatea totală și cardiovasculară și reinfarctul.9 un PP ridicat la acești pacienți este cauzat de o elasticitate aortică scăzută, probabil datorită aterosclerozei avansate și, prin urmare, este legată de un rezultat advers.

valoarea prognostică a PP la pacienții cu ICC este mai puțin clară. În primul studiu care a analizat relația dintre PP și rezultat, anchetatorii SOLVD au descoperit că un PP ridicat a prezis rezultate adverse.10 Cu toate acestea, o proporție semnificativă de pacienți din studiile SOLVD nu au avut CHF, ci LVSD asimptomatic. Aproximativ o treime dintre pacienți au avut CHF Clasa II sau III din New York Heart Association (NYHA). În schimb, la pacienții spitalizați cu insuficiență cardiacă decompensată acută, PP scăzut părea a fi un predictor independent al mortalității.11 la acești pacienți, un PP scăzut reflectă probabil o funcție cardiacă scăzută și, prin urmare, este legat de o mortalitate crescută. Scopul studiului actual este de a examina valoarea predictivă A PP asupra mortalității la pacienții cu CHF stabilă, dar avansată (clasa NYHA III sau IV).

metode

pacienți

toți pacienții din studiul de față au făcut parte din studiul randomizat prospectiv al Ibopaminei privind mortalitatea și eficacitatea (PRIME)-studiul II.12 tensiunea arterială a fost măsurată la vizita de randomizare, conform practicii obișnuite a centrelor participante.

Detalii privind criteriile de includere și excludere au fost publicate anterior.12 pe scurt, 1906 pacienți cu CHF avansat (NYHA clasa III–IV) au fost randomizați la ibopamină, un agonist oral al dopaminei sau placebo. Obiectivul principal al studiului a fost mortalitatea cauzată de toate. Pacienții aveau vârsta cuprinsă între 18 și 80 de ani și au primit deja tratament medical optic cu inhibitori ai enzimei de conversie a argiotensinei (ECA) (dacă sunt tolerați), diuretice și, atunci când este indicat, digoxină și vasodilatatoare. Dovada disfuncției ventriculului stâng a trebuit demonstrată prin una sau mai multe dintre următoarele tehnici: (i) fracția de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) <35% (măsurată prin nuclid radioactiv sau ventriculografie de contrast sau prin ecocardiografie), (ii) diametrul intern end-diastolic al ventriculului stâng >60 mm sau o scurtare fracționată <20% la ecocardiografie sau (iii) raportul cardiotoracic (CT) pe radiografia toracică >0,50. Toți pacienții și-au dat consimțământul scris informat înainte de includerea în studiu.

măsurarea neurohormonilor plasmatici

în studiul PRIME-II, 427 de pacienți au fost înrolați în țările de jos. Dintre acești 427 de pacienți, 372 de pacienți au fost de acord să participe la un substudiu neurohormonal predefinit. Sângele a fost colectat dintr-o canulă intravenoasă după ce pacienții s-au odihnit în poziția culcat pe spate timp de >30 min. Probele au fost turnate în tuburi răcite de 10 mL conținând EDTA (19 mg) și aprotinină (1000 kIU). Tuburile au fost centrifugate în decurs de 30 min (4 centi C, 10 min, 2000 g), iar plasma a fost separată și depozitată în tuburi de polietilenă la -70 centi C. Probele au fost transportate pe gheață uscată la laboratorul de bază de la Spitalul Universitar Dijkzigt, Rotterdam, Olanda, unde au fost efectuate toate măsurătorile. Măsurarea ANP (valoare normală: 15-35 pmol/L) a fost efectuată după extracția SepPak, cu kituri de radioimunoanaliză disponibile în comerț de la Institutul Nichols, Wijchen, Olanda.13 Plasma nt-ANP (valoare normală 150-500 pmol/L) a fost măsurată folosind un kit de radioimunoanaliză (Biotop, Oulu, Finlanda). NT-proBNP a fost măsurat folosind un kit de radioimunoanaliză cu reactivi, inclusiv anticorpi, standarde și etichetă radio. Testul utilizează 50 unqql de plasmă neextrasă și are un interval standard de 60-1000 pmol/L. Toate probele cu rezultate >900 pmol / l au fost reanalizate în diluții adecvate cu sare fiziologică. În 12 teste consecutive, variabilitatea a fost de 14, 11, 4 și 4% la concentrații de 131, 199, 293 și, respectiv, 901 pmol/l. BNP a fost determinat printr-un test imunoradiometric Disponibil în comerț (Shionoria, Osaka, Japonia).

statistici

pentru comparații între caracteristicile inițiale ale pacienților sub și peste media PP de 45 mmHg, testul T al studentului (PROC TTEST, SAS Institute Inc., Chicago, IL, Statele Unite ale Americii), inquis2, sau Fisher ‘ s exact (PROC FREQ, SAS Institute Inc.) testul a fost folosit. Diferențele dintre curbele de supraviețuire prezentate în Figura 1 au fost calculate utilizând analiza de supraviețuire univariabilă logrank (PROC LIFETEST, SAS Institute Inc.). În plus, un model multivariabil de pericole proporționale Cox (PROC PHREG, SAS Institute Inc.) a fost utilizat, incluzând markeri prognostici bine cunoscuți ai mortalității la pacienții cu ICC.14 pe lângă PP, au fost incluse și următoarele variabile: tensiunea arterială medie (1/3 tensiune arterială sistolică+2/3 tensiune arterială diastolică), vârsta, FEVS, clasa funcțională New York Heart Association (NYHA), frecvența cardiacă, greutatea corporală, diabetul zaharat, rata estimată de filtrare glomerulară (Cockcroft-GaultGFRc=/(72 creatinină serică în mg/dL)), utilizarea ibopaminei, inhibitorilor ECA sau beta-blocantelor.

ipoteza liniarității a fost testată de polinoame fracționare (Sasa software versiunea 11.5 și STATA versiunea 8.2, Stata Corp. 2004). Liniaritatea a fost găsită în toate variabilele. Au fost testate interacțiuni posibile între PP, tensiunea arterială sistolică, tensiunea arterială diastolică, vârsta și ritmul cardiac. Nu s-a făcut nicio corecție pentru testarea ipotezelor multiple, deoarece aceasta, din cauza dimensiunii mici a eșantionului și a punctului final, a fost un studiu exploratoriu care căuta parametri care necesită confirmare în studiile ulterioare alimentate în mod adecvat. Pentru a distinge între pacienții cu și fără o rigiditate aortică probabil crescută, a fost efectuată o analiză de subgrup la pacienții cu un PP deasupra și sub PP median de 45 mmHg.

o analiză separată a fost făcută pentru a stabili factorii care prezic nivelurile ANP și BNP. Toate variabilele prezentate în tabelul 1 au fost testate univariabil într-un model de regresie liniară (PROC REG, SAS Institute Inc.). Variabilele cu o valoare P < 0,1 în analiza univariabilă au fost incluse într-un model de regresie liniară mutivariabilă (PROC REG, SAS Institute Inc.). Toate testele au fost bilaterale. Datele sunt prezentate ca valoare medie erori standard ale mediei. O valoare P < 0,05 a fost considerată semnificativă statistic.

rezultate

un total de 1906 pacienți au fost incluși în studiul inițial. Măsurătorile tensiunii arteriale sistolice și / sau diastolice au lipsit la cinci pacienți. Prezenta analiză a fost efectuată pe restul de 1901 pacienți. Perioada medie de urmărire a fost de 11,2 luni (interval 0-36). Analiza de supraviețuire Kaplan–Meier a demonstrat că mortalitatea globală de 1 an a fost de 22,5%. Caracteristicile inițiale ale populației de pacienți sunt prezentate în tabelul 1. Au existat diferențe substanțiale între pacienții cu PP mai mică și mai mare (Tabelul 1). Pacienții cu un PP sub valoarea mediană de 45 mmHg au avut o tensiune arterială sistolică și diastolică semnificativ mai mică, au fost mai tineri, mai des bărbați, au avut un FEVS mai mic, o frecvență cardiacă mai mare, au fost mai puțin simptomatici, mai puțin diabet și au avut o funcție renală mai bună.

analiza univariată

analiza Multivariabilă

predictorii multivariabili (independenți) ai mortalității sunt prezentați în tabelul 2. Atât PP inferior, cât și MAP inferior (HR 0,87 la 10 mmHg; 0,79–0,96) au fost legate independent de creșterea mortalității. Alți markeri prognostici semnificativi au fost FEVS, frecvența cardiacă, clasa NYHA, rata de filtrare glomerulară, diabetul, utilizarea ibopaminei și neutilizarea inhibitorilor ECA sau a betablocanților (Tabelul 2).

Tabelul 3 demonstrează că la pacienții cu un PP sub valoarea mediană de 45 mmHg, PP A fost mai puternic asociat cu mortalitatea decât MAP. În schimb, la pacienții cu un PP egal sau peste valoarea mediană de 45 mmHg, MAP a fost mai puternic asociat cu mortalitatea decât PP (Tabelul 4).

peptide natriuretice

din cei 427 de pacienți care au fost incluși în țările de jos, 372 de pacienți au fost de acord să participe la un substudiu neurohormonal predefinit. Atât N-ANP, BNP, cât și NT-BNP au fost semnificativ crescute la pacienții cu un PP<45 mmHg (Figura 2). Această relație a rămas semnificativă statistic după ajustarea tensiunii arteriale sistolice și diastolice, a ratei de filtrare glomerulară și a altor factori de confuzie posibili, așa cum este descris în tabelul 1, cu excepția ANP. Analiza de regresie multivariabilă a demonstrat că, împreună cu rata de filtrare glomerulară și FEVS, PP (PE o scară continuă) a fost cel mai puternic predictor atât pentru BNP (P=0,0009), NT-BNP (P=0,005), cât și pentru N-ANP (P=0,005).

discuție

acesta este primul studiu al valorii prognostice A PP la pacienții cu ICC avansată. Un PP scăzut este asociat independent cu creșterea mortalității în această populație. La pacienții cu un PP sub valoarea mediană de 45 mmHg, magnitudinea riscului excesiv conferit de un PP scăzut o depășește chiar și pe cea a tensiunii arteriale medii, care este un indicator bine recunoscut al prognosticului slab.15-17 în special, la pacienții cu PP <45 mmHg, tensiunea arterială medie a fost un predictor mai bun al mortalității decât PP. În plus, peptidele natriuretice crescute au fost semnificativ și independent legate de PP inferior.

singurul studiu anterior al valorii predictive A PP care a inclus pacienți cu ICC a fost o analiză retrospectivă a studiului SOLVD.10 spre deosebire de studiul actual, un PP ridicat a prezis un rezultat clinic mai rău. Cea mai importantă diferență între studiul SOLVD și analiza actuală este clasa NYHA a pacienților studiați. Analiza SOLVD a inclus pacienți atât din studiile de prevenire, cât și din cele de tratament. Cei din studiul de prevenire au avut LVSD asimptomatic (n=4228), în timp ce cei din studiul de tratament (n=2569) au avut predominant NYHA clasa II, cu o minoritate de NYHA clasa III, CHF. Acesta a fost, prin urmare, un studiu al LVSD asimptomatic și al ICC ușoară, care este o populație semnificativ diferită de cea a celor cu ICC avansată în PRIME II. Analiza SOLVD nu a prezentat o defalcare detaliată a analizei subgrupului între populațiile LVSD asimptomatice și LVSD simptomatice, dar a afirmat că au existat rezultate similare în ambele grupuri.10 spre deosebire de pacienții cu CHF ușoară, sa demonstrat recent că un PP mai mic a fost legat de creșterea mortalității în insuficiența cardiacă acută decompensată.11 pacienți cu cel mai mic tertil (PP< 43 mmHg) au avut un 2.Risc de mortalitate crescut de 5 ori în comparație cu pacienții cu cea mai mare tertilă (>59 mmHg).

există mai multe explicații pentru discrepanța aparentă a valorii predictive A PP în diferite populații. PP este determinată în principal de volumul accidentului vascular cerebral și de conformitatea arterială. Când funcția ventriculului stâng sistolic și volumul accidentului vascular cerebral sunt normale, se consideră că un PP crescut reflectă în principal scăderea elasticității aortice. Se consideră că creșterea rezultată a încărcăturii pulsatile are un efect advers asupra funcției cardiace și are ca rezultat un risc crescut de evenimente clinice. În plus, conformitatea arterială este legată de ateroscleroză, iar un PP mai mare la pacienții cu funcție cardiacă normală reflectă probabil ateroscleroza mai severă. Se crede că acest scenariu se aplică în special hipertensiunii arteriale și bolilor coronariene stabile.1-7

la pacienții cu LVSD post infarct miocardic, LVSD asimptomatic și CHF ușoară, PP este determinată atât de disfuncție ventriculară stângă (scăderea volumului de accident vascular cerebral și PP mai mic), cât și de o elasticitate aortică scăzută (PP mai mare). Deoarece un PP mai mare a fost legat și de evenimentele cardiovasculare la acești pacienți, efectele scăderii elasticității aortice par a fi mai importante decât efectele scăderii volumului de accident vascular cerebral.8-10

în studiul de față, am analizat efectele PP asupra mortalității la pacienții cu ICC în stadiu avansat. Evident, efectele unui volum de accident vascular cerebral scăzut, reflectate de un PP mai mic, devin mai importante decât o elasticitate aortică scăzută. Acest lucru este susținut în continuare de constatarea că efectele PP au fost mai pronunțate la pacienții cu un PP mai mic, reflectând probabil un grup de pacienți fără o elasticitate aortică scăzută.

în 1989, Stevenson și Perloff18 au demonstrat că PP proporțional (tensiunea arterială sistolică−diastolică/tensiunea arterială sistolică) se corelează bine cu indicele cardiac (r2=0,82). La pacienții cu PP proporțional < 25%, sensibilitatea și specificitatea pentru un indice cardiac <2, 2 L/min și m2 au fost de 91 și, respectiv, 83%. Aceste constatări au fost susținute de rezultatele lui Shah și colab.19 PP A fost singurul predictor multivariabil al presiunii în pană capilară pulmonară (PCWP) >18 mmHg (‘pacienți umedi’) și un indice cardiac de 2,2 l/min/m2 (‘pacienți cu răceală’). Într-un studiu mai recent realizat de Nohria și colab., 20 supraviețuirea fără evenimente a fost semnificativ mai mică la pacienții umedi și reci în comparație cu pacienții uscați și calzi. Aceste date sunt în concordanță cu studiul de față, în care peptidele natriuretice crescute se potrivesc bine cu profilul umed și rece.

limitări ale studiului

este important de reținut că această analiză este de natură exploratorie și nu a fost precizată în prealabil în protocolul PRIME II. În special, separarea dintre pacienții cu PP mai mare și mai mică a fost o analiză post-hoc. Datele colectate sunt într-un cadru de studiu clinic și recunoaștem că constatările necesită verificare în studii epidemiologice prospective ale populațiilor adecvate. Măsurarea tensiunii arteriale nu a fost efectuată în mod uniform. Acest lucru poate fi privit ca o critică, dar reflectă practica din viața reală. Studiul PRIME II a fost efectuat la sfârșitul anilor 1990 înainte ca betablockerii să fie un management standard al CHF și, prin urmare, efectul betablockerilor asupra valorii predictive A PP asupra mortalității în CHF avansat este necunoscut.

concluzii

PP oferă un indicator prognostic ușor disponibil, clinic sau de noptieră în CHF avansat. PP scăzut prezice în mod independent creșterea mortalității. Mai mult, PP scăzut este independent legat de peptidele natriuretice crescute.