Nízký pulsní tlak je nezávisle týkající se zvýšené natriuretické peptidy a zvýšená mortalita u pokročilé chronické srdeční selhání

Abstrakt

si klade za Cíl zvýšený pulzní tlak (PP) důsledně předvídat zvýšené kardiovaskulární morbidity a mortality na kardiovaskulární riziko pacientů a mírné chronické srdeční selhání (CHF). Naproti tomu snížená PP souvisela se zvýšenou mortalitou u pacientů s akutním dekompenzovaným srdečním selháním. Prediktivní hodnota PP u pacientů s pokročilým CHF však není známa.

Metody a výsledky PP byl analyzován jeho vliv na úmrtnost, nastavení pro jiné modifikátory rizika, pomocí Cox regresní analýzou proporcionálních rizik, z údajů shromážděných od roku 1901 pacientů s New York Heart Association Třídy III nebo IV CHF (průměrný věk 65 let a průměrná ejekční frakce 0.26). Natriuretické peptidy byly měřeny v podskupině. Multivariabilní Cox-regresní analýza prokázala, že nižší PP byla spojena se zvýšenou mortalitou , nezávisle na střední arteriální tlak (MAP) a další dobře známé prognostické markery. U pacientů s PP pod střední hodnotou 45 mm hg, PB byla silnějším prediktorem mortality než MAPA (HR pro PP 0.80 za 10 mmHg; 0.64–0.99). U pacientů s PP nad střední hodnotou 45 mmHg, MAPA byla silnějším prediktorem mortality než PP HR (pro MAPU 0.83 na 10 mm hg zvýšení; 0.72–0.95). Kromě toho, nižší PP byla nezávisle spojena s vyšší atriální natriuretický peptid (ANP) a B-typ natriuretický peptid (BNP).

závěr u pacientů s pokročilým CHF je nízká PP nezávislým prediktorem úmrtnosti. Kromě toho nízký PP souvisel se zvýšenými hladinami ANP a BNP.

Úvod

zvýšený pulsní tlak (PP) důsledně předpovídá zvýšené kardiovaskulární riziko u různých populací. U normálních a hypertenzních populací je zvýšený PP rizikovým faktorem pro ischemickou chorobu srdeční, chronické srdeční selhání (CHF) a kardiovaskulární mortalitu.1-7 u pacientů, kteří podstoupili perkutánní nebo chirurgickou revaskularizaci, vysoký PP předpovídá celkovou úmrtnost.8 Podobně, u pacientů se systolickou dysfunkcí levé komory (LVSD) po infarktu myokardu, zvýšené PP předpovídá celkovou a kardiovaskulární mortalitu a re-myokardu.9 vysoký PP u těchto pacientů je způsoben sníženou elasticitou aorty pravděpodobně v důsledku pokročilé aterosklerózy, a proto souvisí s nepříznivým výsledkem.

prognostická hodnota PP u pacientů s CHF je méně jasná. V první studii, která se zabývala vztahem mezi PP a výsledkem, vyšetřovatelé SOLVD zjistili, že vysoký PP předpovídal nepříznivý výsledek.10 významná část pacientů ve studiích SOLVD však neměla CHF, ale asymptomatickou LVSD. Přibližně jedna třetina pacientů měla CHF třídy II nebo III v New York Heart Association (NYHA). Naproti tomu u pacientů hospitalizovaných s akutním dekompenzovaným srdečním selháním se nízká PP jevila jako nezávislý prediktor úmrtnosti.11 u těchto pacientů nízký PP pravděpodobně odráží sníženou srdeční funkci, a proto souvisí se zvýšenou mortalitou. Cílem současné studie je prozkoumat prediktivní hodnotu PP na mortalitě u pacientů se stabilním, ale pokročilým CHF (třída NYHA III nebo IV).

Metody

Pacienti

u Všech pacientů této studie byla součástí Prospektivní Randomizované studie Ibopamine na Mortalitu a Účinnosti (PŘEDSEDA)-II studie.12 krevní tlak byl měřen při randomizační návštěvě, podle obvyklé praxe zúčastněných Center.

podrobnosti o kritériích pro zařazení a vyloučení byly dříve zveřejněny.12 Stručně řečeno, 1906 pacientů s pokročilým CHF (třída NYHA III–IV) bylo randomizováno do skupiny s ibopaminem, perorálním agonistou dopaminu nebo placebem. Primárním cílovým parametrem studie byla mortalita ze všech příčin. Pacienti byli ve věku 18-80 a již obdržel optické lékařské ošetření s argiotensin-konvertujícího enzymu (ACE) inhibitory (je-li tolerována), diuretika, a pokud je uvedeno digoxinu a vazodilatancia. Důkazy o dysfunkci levé komory musely být prokázány jednou nebo více z následujících technik: (i) ejekční frakce levé komory (LVEF) <35% (měřeno radio nuklid nebo kontrastní ventrikulografie nebo echokardiografie), (ii) levé komory vnitřní end-diastolický průměr >60 mm nebo frakční zkrácení <20% na echokardiografie, nebo (iii) na kardiochirurgii (CT), poměr na rentgen hrudníku, >0.50. Všichni pacienti dali písemný informovaný souhlas před zařazením do studie.

měření plazmatických neurohormonů

do studie PRIME-II bylo zařazeno 427 pacientů v Nizozemsku. Z těchto 427 pacientů 372 pacientů souhlasilo s účastí na předem definované neurohormonální substudii. Krev byla odebrána z intravenózní kanyly poté, co pacienti odpočívali v poloze na zádech po dobu >30 minut. Vzorky byly nality do chlazených 10 mL zkumavek obsahujících EDTA (19 mg) a aprotinin (1000 kIU). Zkumavky byly odstředěny do 30 minut (4°C, 10 min, 2000 g) a plazma byla oddělena a uložena v polyethylenových zkumavkách při -70°C. Vzorky byly transportovány na suchém ledu do základní laboratoře ve Fakultní nemocnici Dijkzigt v Rotterdamu v Nizozemsku, kde byla provedena všechna měření. Měření ANP (normální hodnoty: 15-35 pmol/L) byla provedena po SepPak těžby, s komerčně k dispozici radioimunoesejí soupravy z Nichols Institute, Wijchen, Nizozemsko.13 Plazmy NT-ANP (normální hodnota 150-500 pmol/L) byla měřena pomocí radioimunoesejí kit (Biotopu, Oulu, Finsko). NT-proBNP byl měřen pomocí radioimunoanalyzační soupravy s činidly včetně protilátek, standardy, a rádiový štítek. Test používá 50 µL nevyčerpané plazmy a má standardní rozmezí 60-1000 pmol / L. všechny vzorky s výsledky >900 pmol / L byly znovu analyzovány ve vhodných ředěních fyziologickou solí. Ve 12 po sobě jdoucích testech byla variabilita 14, 11, 4 a 4% při koncentracích 131, 199, 293 a 901 pmol/L. BNP byl stanoven komerčně dostupným imunoradiometrickým testem (Shionoria, Osaka, Japonsko).

Statistiky

Pro srovnání mezi základní charakteristiky pacientů pod a nad mediánem PP 45 mmHg, studentův t-test (PROC TTEST, SAS Institute Inc., Chicago, IL, USA), nebo Fisher ‚ s exact (PROC FREQ, SAS Institute Inc.) byly použity testy. Rozdíly mezi křivkami přežití, jak je znázorněno na obrázku 1, byly vypočteny pomocí univariable logrank survival analysis (PROC LIFETEST, SAS Institute Inc.). Kromě toho, multivariable Cox proporcionální model nebezpečí (PROC PHREG, SAS Institute Inc.) byl použit, včetně dobře známých prognostických markerů mortality u pacientů s CHF.14 Vedle PP, následující proměnné byly zařazeny: střední arteriální krevní tlak (1/3×systolický krevní tlak+2/3×diastolický krevní tlak), věk, ejekční frakce levé komory, funkční New York Heart Association (NYHA) Třídy, srdeční frekvence, tělesné hmotnosti, diabetes, odhadované glomerulární filtrace (Cockroft-GaultGFRc=/(72×sérový kreatinin v mg/dL)), použití ibopamine, ACE-inhibitory nebo beta-blokátory.

předpoklad linearity byl testován zlomkové polynomy (SASA software, verze 11.5, a STATA verze 8.2, Stata Corp.2004). Linearita byla nalezena ve všech proměnných. Byly testovány možné interakce mezi PP, systolickým krevním tlakem, diastolickým krevním tlakem, věkem a srdeční frekvencí. Nebyla provedena žádná korekce pro testování více hypotéz, protože toto, kvůli malé velikosti vzorku a koncového bodu, byla průzkumná studie hledající parametry vyžadující potvrzení v následných adekvátně napájených studiích. Rozlišit mezi pacienty s a bez pravděpodobně zvýšená aortální tuhost, byla provedena analýza podskupin u pacientů s PP nad a pod medián PP 45 mmHg.

byla provedena samostatná analýza pro stanovení faktorů předpovídajících hladiny ANP a BNP. Všechny proměnné uvedené v tabulce 1 byly univariabilně testovány v lineárním regresním modelu (PROC REG, SAS Institute Inc.). Proměnné s hodnotou P < 0,1 v univariable analýze byly zahrnuty do mutivariable lineárního regresního modelu (PROC REG, SAS Institute Inc.). Všechny testy byly oboustranné. Údaje jsou prezentovány jako střední hodnota±standardní chyby průměru. Hodnota P <0,05 byla považována za statisticky významnou.

výsledky

do původní studie bylo zařazeno celkem 1906 pacientů. Měření systolického a / nebo diastolického krevního tlaku chybělo u pěti pacientů. Tato analýza byla provedena na zbývajících 1901 pacientech. Průměrné sledování bylo 11,2 (rozmezí 0-36) měsíců. Kaplan-Meierova analýza přežití prokázala, že celková úmrtnost na 1 rok byla 22,5%. Základní charakteristiky populace pacientů jsou uvedeny v tabulce 1. Mezi pacienty s nižší a vyšší PP byly značné rozdíly (Tabulka 1). Pacienti s PP pod střední hodnotou 45 mmHg významně nižší systolický a diastolický krevní tlak, byli mladší, častěji muži, mají nižší ejekční frakce levé komory, vyšší srdeční frekvence, byly méně symptomatická, méně diabetes, a měl lepší funkci ledvin.

jednorozměrná analýza

Multivariabilní analýza

Multivariabilní (nezávislé) prediktory úmrtnosti jsou uvedeny v tabulce 2. Oba nižší PP a nižší MAPĚ (HR 0.87 za 10 mmHg; 0.79–0.96) byly nezávisle týkající se zvýšené úmrtnosti. Dalšími významnými prognostickými markery byly LVEF, srdeční frekvence, třída NYHA, rychlost glomerulární filtrace, diabetes, použití ibopaminu a nepoužívání ACE inhibitorů nebo betablokátorů (Tabulka 2).

Tabulka 3 ukazuje, že u pacientů s PP pod střední hodnotou 45 mm hg, PB byl silnější spojena s úmrtností než MAPA. Naproti tomu u pacientů s PP rovnou nebo vyšší střední hodnotou 45 mmHg byl MAP silnější v souvislosti s mortalitou než PP (Tabulka 4).

Natriuretické peptidy

Z 427 pacientů, které byly zahrnuty v Nizozemsku, 372 pacientů souhlasili s účastí v předem definované neurohumorální podstudie. Jak N-ANP, BNP, tak NT-BNP byly významně zvýšeny u pacientů s PP<45 mmHg (Obrázek 2). Tento vztah zůstal statisticky významný po úpravě systolického a diastolického krevního tlaku, rychlosti glomerulární filtrace a dalších možných zmatků, jak je popsáno v tabulce 1, s výjimkou ANP. Statistiky regresní analýza prokázala, že, spolu s glomerulární filtrace a LVEF, PP (na spojité škále) byl nejsilnějším prediktorem obou BNP (P=0.0009), NT-BNP (P=0.005), a N-ANP (P=0.005).

Diskuse

Toto je první studie prognostické hodnoty PP u pacientů s pokročilým CHF. Nízká PP je nezávisle spojena se zvýšenou úmrtností v této populaci. U pacientů s PP pod střední hodnotou 45 mmHg, rozsah nadměrné riziko vyplývající z nízké PP i převýší střední arteriální krevní tlak, který je dobře rozpoznatelný indikátor špatnou prognózu.15-17 zejména u pacientů s PP <45 mmHg byl průměrný arteriální krevní tlak lepším prediktorem mortality než PP. Kromě toho byly zvýšené natriuretické peptidy významně a nezávisle spojeny s nižším PP.

pouze předchozí studie prediktivní hodnota PP, která zahrnovala pacienty s CHF byla retrospektivní analýza SOLVD soudu.10 na rozdíl od současné studie vysoký PP předpovídal horší klinický výsledek. Nejdůležitějším rozdílem mezi studií SOLVD a současnou analýzou je třída NYHA studovaných pacientů. Analýza SOLVD zahrnovala pacienty z preventivních i léčebných studií. Ti v preventivní studii měli asymptomatickou LVSD (n=4228), zatímco ti v léčebné studii (n=2569) měli převážně NYHA třídu II, s menšinou NYHA třídy III, CHF. To byla studie, proto asymptomatické LVSD a mírné CHF, což je výrazně odlišné populace pro ty s pokročilými CHF v PRIME II. Na SOLVD analýzu nepředložil podrobné členění na podskupiny analýzy mezi asymptomatické LVSD a symptomatická LVSD populace, ale stát, že tam byly podobné výsledky v obou skupinách.10 na rozdíl od pacientů s mírným CHF bylo nedávno prokázáno, že nižší PP souvisí se zvýšenou mortalitou při akutním dekompenzovaném srdečním selhání.11 pacientů s nejnižším tertilem (PP<43 mmHg) mělo 2.5krát zvýšené riziko mortality ve srovnání s pacienty s nejvyšším tertilem (>59 mmHg).

existuje několik vysvětlení zjevného rozporu prediktivní hodnoty PP v různých populacích. PP je určen hlavně objemem mrtvice a arteriální poddajností. Pokud jsou systolická funkce levé komory a objem mrtvice normální, předpokládá se, že zvýšený PP odráží hlavně sníženou elasticitu aorty. Předpokládá se, že výsledné zvýšení pulzní zátěže má nepříznivý vliv na srdeční funkce a vede ke zvýšenému riziku klinických příhod. Kromě toho, arteriální compliance souvisí s aterosklerózou, a vyšší PP u pacientů s normální srdeční funkce pravděpodobně odráží více závažné aterosklerózy. Předpokládá se, že tento scénář platí zejména pro hypertenzi a stabilní ischemickou chorobu srdeční.1-7

U pacientů po infarktu myokardu LVSD, asymptomatické LVSD, a mírné CHF, PP je řízen jak dysfunkce levé komory (pokles tepového objemu a nižší PP) a snížená elasticita aortální (vyšší PP). Jako vyšší PP byla týkající se kardiovaskulárních příhod u těchto pacientů stejně, účinky snížená elasticita aortální se zdají být důležitější, než účinky snížení tepového objemu.8-10

v této studii jsme analyzovali účinky PP na mortalitu u pacientů s pokročilým CHF. Je zřejmé, že účinky sníženého objemu zdvihu, které se odrážejí nižším PP, se stávají důležitějšími než snížená elasticita aorty. To je dále podpořeno zjištěním, že účinky PP byly výraznější u pacientů s nižším PP, pravděpodobně odrážející skupinu pacientů bez snížené elasticity aorty.

V roce 1989, Stevenson a Perloff18 prokázat, že proporcionální PP (systolický−diastolický krevní tlak, systolický krevní tlak) koreluje dobře s srdeční index (r2=0.82). U pacientů s proporcionálním PP <25% byla citlivost a specificita pro srdeční index <2, 2 L/min/m2 91 a 83%. Tato zjištění byla podpořena výsledky Shah et al.19 PP byl pouze integrální ukazatelem plicní kapilární tlak v zaklínění (PCWP) >18 mmHg (‚mokré pacientů) a srdeční index ≤2.2 L/min/m2 (zima pacientů). V novější studii Nohria et al.,20 event-free survival byl výrazně nižší v mokré a studené pacientů ve srovnání s suché a teplé pacientů. Tyto údaje jsou v souladu se současnou studií, kde zvýšené natriuretické peptidy dobře zapadají do profilu „mokré a studené“.

Omezení studie

je důležité poznamenat, že tato analýza má průzkumnou povahu a nebyla předem specifikována v protokolu PRIME II. Zejména oddělení mezi pacienty s vyšším a nižším PP bylo post hoc analýzou. Shromážděná data jsou v prostředí klinického hodnocení a uznáváme, že zjištění vyžadují ověření v prospektivních epidemiologických studiích vhodných populací. Měření krevního tlaku nebylo provedeno jednotným způsobem. To může být považováno za kritiku, ale odráží praxi v reálném životě. PŘEDSEDA II studie byla provedena v pozdní 1990, než betablokátory byly standardní CHF řízení a to znamená, že účinek betablokátory na prediktivní hodnota PP na úmrtnost ve vyspělých CHF je neznámý.

závěry

PP poskytuje snadno dostupný, klinický nebo noční prognostický indikátor v pokročilém CHF. Nízká PP nezávisle předpovídá zvýšenou úmrtnost. Nízký PP navíc nezávisle souvisí se zvýšenými natriuretickými peptidy.