Lavt pulstrykk er uavhengig relatert til forhøyede natriuretiske peptider og økt dødelighet i avansert kronisk hjertesvikt

Abstract

Mål Et økt pulstrykk (PP) har konsekvent spådd økt kardiovaskulær morbiditet og dødelighet hos kardiovaskulære risikopasienter og mild kronisk hjertesvikt (CHF). I kontrast var en redusert PP relatert til økt dødelighet hos pasienter med akutt dekompensert hjertesvikt. Den prediktive verdien AV PP hos pasienter med avansert CHF er imidlertid ikke kjent.

METODER og resultater PP ble analysert for effekt på dødelighet, justering for andre modifikatorer av risiko, ved bruk Av cox proporsjonal risiko regresjonsanalyse av data samlet inn fra 1901 pasienter Med New York Heart Association KLASSE III Eller IV CHF (gjennomsnittlig alder 65 og gjennomsnittlig ejeksjonsfraksjon 0,26). Natriuretiske peptider ble målt i en undergruppe. Multivariabel cox-regresjonsanalyse viste at lavere PP var assosiert med økt dødelighet , uavhengig av gjennomsnittlig arterielt trykk (MAP) og andre kjente prognostiske markører. HOS pasienter med EN PP under medianverdien på 45 mmHg var PP en sterkere prediktor for dødelighet enn MAP (HR for PP 0,80 per 10 mmHg; 0,64–0,99). HOS pasienter med EN PP over medianverdien på 45 mmHg var MAP en sterkere prediktor for dødelighet enn PP (HR for MAP 0,83 per 10 mmHg økning; 0,72-0,95). I tillegg var lavere PP uavhengig relatert til økt atrielt natriuretisk peptid (ANP) og b-type natriuretisk peptid (BNP).

Konklusjon hos pasienter med avansert CHF er lav PP en uavhengig prediktor for dødelighet. I tillegg var lav PP relatert til økte nivåer AV ANP og BNP.

Innledning

et forhøyet pulstrykk (PP) forutsier konsekvent økt kardiovaskulær risiko i en rekke populasjoner. I normale og hypertensive populasjoner er en økt PP en risikofaktor for koronar hjertesykdom, kronisk hjertesvikt (CHF) og kardiovaskulær dødelighet.1-7 hos pasienter som har gjennomgått perkutan eller kirurgisk revaskularisering, forutser en høy PP total dødelighet.8 På Samme måte, hos pasienter med venstre ventrikulær systolisk dysfunksjon (LVSD) etter hjerteinfarkt, forutser en økt PP total og kardiovaskulær dødelighet og reinfarkt.9 En HØY PP hos disse pasientene skyldes en redusert aortaelasticitet sannsynligvis på grunn av avansert aterosklerose og er derfor relatert til et negativt utfall.

prognostisk VERDI AV PP hos pasienter MED CHF er mindre klar. I den første studien for å se på forholdet MELLOM PP og utfall, FANT SOLVD-etterforskerne at et høyt PP spådde negativt utfall.10 en betydelig andel av pasientene i SOLVD-studiene hadde IMIDLERTID IKKE CHF, men asymptomatisk LVSD. Omtrent en tredjedel av pasientene hadde New York Heart Association (NYHA) KLASSE II ELLER III CHF. I motsetning, hos pasienter innlagt på sykehus med akutt dekompensert hjertesvikt, syntes lav PP å være en uavhengig prediktor for dødelighet.11 hos disse pasientene reflekterer en lav PP sannsynligvis en redusert hjertefunksjon og er derfor relatert til økt dødelighet. Målet med denne studien er å undersøke PREDIKTIV VERDI AV PP på dødelighet hos pasienter med stabil, men avansert CHF (NYHA KLASSE III ELLER IV).

Metoder

Pasienter

Alle pasientene i denne studien hadde vært en Del av DEN Prospektive Randomiserte studien Av Ibuprofen På Mortalitet OG Effekt (PRIME)-ii studien.12 Blodtrykk ble målt ved randomiseringsbesøket, i henhold til vanlig praksis hos de deltakende sentrene.

detaljer om inklusjons-og eksklusjonskriterier er tidligere publisert.12 i korte trekk ble 1906 pasienter med avansert CHF (NYHA KLASSE III–IV) randomisert til ibopamin, en oral dopaminagonist eller placebo. Det primære endepunktet i studien var mortalitet av alle årsaker. Pasientene var i alderen 18-80 år og fikk allerede optisk medisinsk behandling med argiotensinkonverterende enzym (ACE)-hemmere (hvis tolerert), diuretika, og når indisert digoksin og vasodilatorer. Bevis på venstre ventrikulær dysfunksjon måtte påvises ved en eller flere av følgende teknikker: (I) venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 35% (målt ved radio nuklid eller kontrast ventrikulografi eller ved ekkokardiografi), (ii) venstre ventrikkel indre endediastolisk diameter >60 mm eller en brøk forkorting <20% på ekkokardiografi, eller (iii) kardiotorakal (CT) ratio på brystet X-ray >0,50. Alle pasientene ga skriftlig informert samtykke før de ble inkludert i studien.

Måling av nevrohormoner i plasma

I PRIME-II-studien ble 427 pasienter inkludert I Nederland. Av disse 427 pasientene ble 372 pasienter enige om å delta i en forhåndsdefinert neurohormonal substudie. Blod ble samlet fra en intravenøs kanyle etter at pasientene hadde hvilt i liggende stilling i >30 min. Prøver ble hellet i kjølte 10 mL rør inneholdende EDTA (19 mg) og aprotinin (1000 kie). Rørene ble sentrifugert innen 30 min (4°C, 10 Min, 2000 g) og plasmaet ble separert og lagret i polyetylenrør ved -70°C. Prøvene ble transportert på tørris til Kjernelaboratoriet Ved Universitetssykehuset Dijkzigt, Rotterdam, Nederland, hvor alle målinger ble utført. Måling AV ANP (normalverdi: 15-35 pmol/L) ble utført etter seppak-ekstraksjon, med kommersielt tilgjengelige radioimmunoassay-sett fra Nichols Institute, Wijchen, Nederland.13 Plasma Nt-ANP (normalverdi 150-500 pmol/L) ble målt ved bruk av et radioimmunoassay kit (Biotop, Oulu, Finland). NT-proBNP ble målt ved hjelp av et radioimmunoassay kit med reagenser inkludert antistoff, standarder og radio etikett. Analysen bruker 50 µ av unextracted plasma og har et standardområde på 60-1000 pmol/L. Alle prøver som ga resultater på >900 pmol / L ble reanalysert i passende fortynninger med fysiologisk salt. I 12 påfølgende analyser var variabiliteten henholdsvis 14, 11, 4 og 4% ved konsentrasjoner på henholdsvis 131, 199, 293 og 901 pmol/L. BNP ble bestemt av en kommersielt tilgjengelig immunoradiometrisk analyse (Shionoria, Osaka, Japan).

Statistikk

for sammenligninger mellom baseline karakteristika hos pasienter under og over median PP på 45 mmHg, Student t-test (PROC TTEST, SAS Institute Inc., Chicago, IL, USA), χ 2, eller Fisher ‘ s exact (PROC FREQ, SAS Institute Inc.) test ble brukt. Forskjeller mellom overlevelseskurver som presentert i Figur 1 ble beregnet ved bruk av univariable logrank overlevelsesanalyse (PROC LIFETEST, SAS Institute Inc.). I tillegg er en multivariabel Cox proporsjonal farer modell (PROC PHREG, SAS Institute Inc.) ble brukt, inkludert kjente prognostiske markører for dødelighet hos CHF-pasienter.14 Ved SIDEN AV PP var følgende variabler inkludert: gjennomsnittlig arterielt blodtrykk (1/3×systolisk blodtrykk+2/3×diastolisk blodtrykk), alder, LVEF, funksjonell New York Heart Association (NYHA) Klasse, hjertefrekvens, kroppsvekt, diabetes, estimert glomerulær filtrasjonshastighet (Cockcroft-GaultGFRc=/(72×serumkreatinin i mg/dL)), bruk av ibuprofen, ACE-hemmere eller betablokkere.

antagelsen om linearitet ble testet av fraksjonelle polynomer (SASA software versjon 11.5 og STATA versjon 8.2, Stata Corp. 2004). Linearitet ble funnet i alle variabler. Mulige interaksjoner ble testet blant PP, systolisk blodtrykk, diastolisk blodtrykk, alder og hjertefrekvens. Ingen korreksjon er gjort for flere hypotesetesting, da dette, på grunn av den lille prøven og endepunktstørrelsen, var en utforskende studie som lette etter parametere som krever bekreftelse i etterfølgende tilstrekkelig drevne studier. For å skille mellom pasienter med og uten sannsynligvis økt aortastivhet ble det utført en undergruppeanalyse hos pasienter med PP over og under MEDIAN PP på 45 mmHg.

en egen analyse ble gjort for å fastslå faktorer som forutsier nivåene AV ANP og BNP. Alle variablene presentert I Tabell 1 ble univariably testet i en lineær regresjonsmodell (PROC REG, SAS Institute Inc.). Variabler med P-verdi < 0,1 i den univariable analysen ble inkludert i en mutivariabel lineær regresjonsmodell (PROC REG, SAS Institute Inc.). Alle testene var tosidige. Data presenteres som gjennomsnittlig verdi±standardfeil av gjennomsnittet. En p-verdi < 0,05 ble vurdert som statistisk signifikant.

Resultater

Totalt 1906 pasienter ble inkludert i den opprinnelige studien. Målinger av systolisk og / eller diastolisk blodtrykk manglet hos fem pasienter. Den nåværende analysen ble utført på de resterende 1901 pasientene. Gjennomsnittlig oppfølging var 11,2 (variasjonsbredde 0-36) måneder. Kaplan-Meier overlevelsesanalyse viste at total 1 års dødelighet var 22,5%. Baseline karakteristika for pasientpopulasjonen er presentert i Tabell 1. Det var betydelige forskjeller mellom pasienter med lavere OG høyere PP (Tabell 1). Pasienter med EN PP under medianverdien på 45 mmHg hadde signifikant lavere systolisk og diastolisk blodtrykk, var yngre, oftere mannlige, hadde lavere LVEF, høyere hjertefrekvens, var mindre symptomatiske, mindre diabetes og hadde bedre nyrefunksjon.

Univariate analyser

Multivariable analyser

Multivariable (uavhengige) prediktorer for dødelighet er presentert I Tabell 2. BÅDE LAVERE PP og lavere MAP (HR 0,87 per 10 mmHg; 0,79–0,96) var uavhengig relatert til økt dødelighet. Andre signifikante prognostiske markører var LVEF, hjertefrekvens, NYHA-Klasse, glomerulær filtrasjonshastighet, diabetes, bruk av iboamin og ikke – BRUK AV ACE-hemmere eller betablokkere (Tabell 2).

Tabell 3 viser at HOS pasienter med EN PP under medianverdien på 45 mmHg var PP sterkere assosiert med dødelighet enn MAP. HOS pasienter med PP lik eller over medianverdien på 45 mmHg, var MAP sterkere assosiert med dødelighet enn PP(Tabell 4).

Natriuretiske peptider

av de 427 pasientene som ble inkludert I Nederland, ble 372 pasienter enige om å delta i en forhåndsdefinert neurohormonal substudie. BÅDE N-ANP, BNP og NT-BNP økte signifikant hos pasienter med PP<45 mmHg (Figur 2). Denne relasjonen forble statistisk signifikant etter justering for systolisk og diastolisk blodtrykk, glomerulær filtrasjonshastighet og andre mulige konfounders som beskrevet i Tabell 1, med UNNTAK AV ANP. Multivariabel regresjonsanalyse viste at SAMMEN med glomerulær filtreringshastighet og LVEF var PP (i kontinuerlig skala) den sterkeste prediktoren for BÅDE BNP (P=0,0009), NT-BNP (p=0,005) og N-ANP (p=0,005).

Diskusjon

Dette er den første studien av PROGNOSTISK VERDI AV PP hos pasienter med avansert CHF. En lav PP er uavhengig forbundet med økt dødelighet i denne populasjonen. HOS pasienter med EN PP under medianverdien på 45 mmHg, overstiger størrelsen på den overdrevne risikoen som en lav PP gir, til og med gjennomsnittlig arterielt blodtrykk, noe som er en velkjent indikator på dårlig prognose.15-17 Særlig hos pasienter med PP <45 mmHg var gjennomsnittlig arterielt blodtrykk en bedre prediktor for dødelighet enn PP. I tillegg var forhøyede natriuretiske peptider signifikant og uavhengig relatert til lavere PP.

den eneste tidligere studien av prediktiv VERDI AV PP som inkluderte PASIENTER med CHF var en retrospektiv analyse AV SOLVD-studien.10 i motsetning til den nåværende studien spådde en høy PP et dårligere klinisk utfall. DEN viktigste forskjellen MELLOM SOLVD-studien og den nåværende analysen er NYHA-klassen av pasientene som studeres. SOLVD-analysen inkluderte pasienter fra både forebyggings-og behandlingsstudiene. De i forebyggingsstudien hadde asymptomatisk LVSD (n=4228), mens de i behandlingsstudien (n=2569) hadde overveiende NYHA KLASSE II, MED et mindretall AV NYHA KLASSE III, CHF. DETTE var derfor en studie av asymptomatisk LVSD og mild CHF som er en markant forskjellig populasjon enn de med avansert CHF I PRIME II. SOLVD-analysen presenterte ikke en detaljert oversikt over undergruppeanalysen mellom asymptomatiske LVSD-og symptomatiske LVSD-populasjoner, men fastslo at det var ‘lignende resultater’ i begge gruppene.10 i motsetning til pasienter med mild CHF ble det nylig vist at en lavere PP var relatert til økt dødelighet ved akutt dekompensert hjertesvikt.11 Pasienter i den laveste tertile (PP< 43 mmHg) hadde en 2.5 ganger økt mortalitetsrisiko sammenlignet med pasienter i høyeste tertile (> 59 mmHg).

det er flere forklaringer på den tilsynelatende uoverensstemmelsen mellom DEN prediktive verdien AV PP i forskjellige populasjoner. PP bestemmes hovedsakelig av slagvolum og arteriell overholdelse. Når systolisk venstre ventrikulær funksjon og slagvolum er normale, antas en forhøyet PP hovedsakelig å reflektere redusert aortaelastisitet. Den resulterende økningen i pulsatil belastning antas å ha en negativ effekt på hjertefunksjonen og resultere i økt risiko for kliniske hendelser. I tillegg er arteriell compliance relatert til aterosklerose, og en høyere PP hos pasienter med normal hjertefunksjon reflekterer sannsynligvis mer alvorlig aterosklerose. Dette scenariet antas å gjelde spesielt for hypertensjon og stabil koronar hjertesykdom.1-7

HOS pasienter MED POST-myokardinfarkt LVSD, asymptomatisk LVSD og mild CHF DRIVES PP både av venstre ventrikulær dysfunksjon (redusert slagvolum og lavere PP) og av redusert aortaelasticitet (høyere PP). DA EN høyere PP var relatert til kardiovaskulære hendelser hos disse pasientene, synes effekten av redusert aortaelastisitet å være viktigere enn effekten av redusert slagvolum.8-10

i denne studien analyserte vi EFFEKTEN AV PP på dødelighet hos avanserte CHF-pasienter. Tydeligvis blir effektene av et redusert slagvolum, reflektert av en lavere PP, viktigere enn en redusert aortaelasticitet. Dette støttes videre av funnet at EFFEKTEN AV PP var mer uttalt hos pasienter med lavere PP, sannsynligvis reflekterer en gruppe pasienter uten redusert aortaelastisitet.

I 1989 viste Stevenson Og Perloff18 at proporsjonal PP (systolisk−diastolisk blodtrykk/systolisk blodtrykk) korrelerte godt med hjerteindeks (r2=0,82). Hos pasienter med en proporsjonal PP på < 25% var sensitivitet og spesifisitet for en hjerteindeks < 2,2 L/min/m2 henholdsvis 91 og 83%. Disse funnene ble støttet av resultatene Av Shah et al.19 PP var den eneste multivariable prediktor for lungekapillær kiletrykk (PCWP) > 18 mmHg (‘våte pasienter’) og en hjerteindeks på ≤2,2 L / min / m2 (‘kalde pasienter’). I en nyere studie Av Nohria et al.20 hendelsesfri overlevelse var signifikant lavere hos ‘våte og kalde’ pasienter sammenlignet med ‘tørre og varme’ pasienter. Disse dataene er i tråd med den foreliggende studien, hvor økte natriuretiske peptider passer godt med ‘våt og kald’ profil.

Begrensninger av studien

det er viktig å merke seg at denne analysen er utforskende i naturen og ikke var forhåndsspesifisert i PRIME II-protokollen. Spesielt var separasjonen mellom pasienter med høyere og lavere PP en post hoc-analyse. Dataene som samles inn er i en klinisk studie, og vi anerkjenner at funnene krever verifisering i prospektive epidemiologiske studier av passende populasjoner. Blodtrykksmåling ble ikke utført på en ensartet måte. Dette kan betraktes som en kritikk, men gjenspeiler praksis i virkeligheten. PRIME II-studien ble utført på slutten av 1990-tallet før betablokkere var STANDARD chf-styring, og effekten av betablokkere på DEN prediktive VERDIEN AV PP på dødelighet i avansert CHF er derfor ukjent.

Konklusjoner

PP gir en lett tilgjengelig, klinikk, eller sengen prognostisk indikator i avansert CHF. Lav PP forutser uavhengig økt dødelighet. Videre er lav PP uavhengig relatert til økte natriuretiske peptider.