Baixa pressão de pulso é independente relacionadas com elevados peptídeos natriuréticos e aumento da taxa de mortalidade avançada de insuficiência cardíaca crônica

Resumo

Visa Um aumento da pressão de pulso (PP) tem, consistentemente, previsto cardiovascular aumentado de morbidade e mortalidade cardiovascular em pacientes de risco e leve insuficiência cardíaca crônica (ICC). Em contraste, uma diminuição da PP foi relacionada com o aumento da mortalidade em doentes com insuficiência cardíaca aguda descompensada. No entanto, o valor preditivo da PP em doentes com ICC avançada não é conhecido.

Métodos e resultados PP foi analisada para o seu efeito sobre a mortalidade, o ajuste para outros modificadores de risco, utilizando de riscos proporcionais de Cox análise de regressão dos dados coletados a partir de 1901 pacientes com a New York Heart Association Classe III ou IV CHF (média de idade de 65 anos e a média de fração de ejeção 0.26). Os peptídeos natriuréticos foram medidos em um subgrupo. A análise multivariável da regressão à Cox demonstrou que a PP mais baixa estava associada a um aumento da mortalidade , independentemente da pressão arterial média (mapa) e de outros marcadores prognósticos bem conhecidos. Em doentes com uma PP abaixo do valor mediano de 45 mmHg, A PP foi um predictor de mortalidade mais forte do que o MAP (HR para PP 0, 80 por 10 mmHg; 0, 64–0, 99). Em doentes com uma PP acima do valor mediano de 45 mmHg, o MAP foi um predictor de mortalidade mais forte do que a PP (HR para o MAP 0, 83 por aumento de 10 mmHg; 0, 72–0, 95). Além disso, A PP inferior foi independentemente relacionada com o aumento do peptídeo natriurético atrial (ANP) e do peptídeo natriurético do tipo B (BNP).

conclusão em doentes com ICC avançada, a baixa PP é um preditor independente da mortalidade. Além disso, A PP reduzida estava relacionada com o aumento dos níveis de ANP e BNP.

introdução

uma pressão arterial elevada (PP) prevê consistentemente um risco cardiovascular aumentado numa variedade de populações. Em populações Normais e hipertensas, um aumento da PP é um factor de risco para doença cardíaca coronária, insuficiência cardíaca crónica (ICC) e mortalidade cardiovascular.1-7 em doentes que foram submetidos a revascularização percutânea ou cirúrgica, uma elevada PP prevê mortalidade total.Do mesmo modo, em doentes com disfunção sistólica ventricular esquerda (LVSD) após enfarte do miocárdio, um aumento da PP prevê mortalidade total e cardiovascular e um novo enfarte.Uma elevada PP nestes doentes é causada por uma menor elasticidade aórtica, provavelmente devido à aterosclerose avançada e está, portanto, relacionada com um resultado adverso.

o valor prognóstico da PP em doentes com ICC é menos claro. No primeiro estudo a analisar a relação entre a PP e o resultado, os investigadores da SOLVD descobriram que a PP previa um resultado adverso elevado.No entanto, uma proporção significativa de doentes nos ensaios SOLVD não tinha ICC, mas sim LVSD assintomático. Aproximadamente um terço dos doentes tinha ICC de classe II ou III da New York Heart Association (NYHA). Em contraste, em doentes hospitalizados com insuficiência cardíaca aguda descompensada, A PP baixa parece ser um preditor independente da mortalidade.Nestes doentes, uma PP baixa reflecte provavelmente uma diminuição da função cardíaca e está, portanto, relacionada com um aumento da mortalidade. O objetivo do estudo atual é examinar o valor preditivo de PP na mortalidade em pacientes com ICC estável mas avançado (classe III ou IV da NYHA).

métodos

doentes

todos os doentes do presente estudo tinham feito parte do estudo prospectivo randomizado de Ibopamina sobre mortalidade e eficácia (PRIME)-II.12 a pressão arterial foi medida na visita de aleatorização, de acordo com a prática habitual dos centros participantes.

foram publicados anteriormente pormenores sobre os critérios de inclusão e exclusão.Em resumo, 1906 doentes com ICC avançada (classe III–IV da NYHA) foram aleatorizados para ibopamina, um agonista da dopamina oral, ou placebo. O objectivo primário do estudo foi Todas as causas de mortalidade. Os doentes tinham idades compreendidas entre os 18 e os 80 anos e já tinham recebido tratamento médico óptico com inibidores da enzima de conversão da Argi (ECA) (se tolerados), diuréticos e, quando indicado, digoxina e vasodilatadores. A evidência de disfunção ventricular esquerda teve de ser demonstrada por uma ou mais das seguintes técnicas:: i) fracção de ejecção ventricular esquerda (FEVE) <35% (medida por rádio-nuclido ou ventricular de contraste ou por ecocardiografia), ii) diâmetro end diastólico interno ventricular esquerdo >60 mm ou um encurtamento fraccional <20% na ecocardiografia, ou iii) razão Cardiotorácica (CT) no raio-X torácico >0.50. Todos os pacientes deram consentimento informado por escrito antes da inclusão no estudo.No estudo PRIME-II foram incluídos 427 doentes. Destes 427 doentes, 372 doentes concordaram em participar num sub-estudo neurohormonal pré-definido. O sangue foi colhido de uma cânula intravenosa após os doentes terem descansado em posição supina durante >30 minutos. Derramaram-se amostras em tubos refrigerados de 10 mL contendo EDTA (19 mg) e aprotinina (1000 kui). Os tubos foram centrifugados dentro de 30 minutos (4 ° C, 10 min, 2000 g) e o plasma foi separado e armazenado em tubos de polietileno a -70 ° C. Foram transportadas amostras em gelo seco para o laboratório principal do Hospital Universitário Dijkzigt, Roterdão, Países Baixos, onde foram efectuadas todas as medições. A medição de ANP (valor normal: 15-35 pmol/L) foi realizada após a extração de SepPak, com kits de radioimunoassay comercialmente disponíveis do Instituto Nichols, Wijchen, nos Países Baixos.O NT-ANP plasmático (valor normal 150-500 pmol/L) foi medido utilizando um kit de radioimunoassaio (Biotop, Oulu, Finlândia). NT-proBNP foi medido usando um kit de radioimunoassaio com reagentes incluindo anticorpos, padrões e etiqueta de rádio. O ensaio utiliza 50 µL de plasma não extraído e tem um intervalo padrão de 60-1000 pmol/L. Todas as amostras com resultados >900 pmol/L foram reanalisadas em diluições adequadas com sal fisiológico. Em 12 ensaios consecutivos, a variabilidade foi de 14, 11, 4 e 4% em concentrações de 131, 199, 293 e 901 pmol/L, respectivamente. O BNP foi determinado por um ensaio imunoradiométrico disponível no mercado (Shionoria, Osaka, Japão).

Estatísticas

para comparações entre características basais de doentes abaixo e acima da média PP de 45 mmHg, teste t do Estudante (PROC TTEST, SAS Institute Inc., Chicago, IL, USA), χ2, or Fisher’s exact (PROC FREQ, SAS Institute Inc.) foram utilizados testes. As diferenças entre as curvas de sobrevivência apresentadas na Figura 1 foram calculadas utilizando uma análise de sobrevivência logrank não variável (PROC LIFETEST, SAS Institute Inc.). Além disso, um modelo de riscos proporcionais à Cox multivariável (PROC PHREG, SAS Institute Inc.) foi utilizado, incluindo marcadores prognósticos bem conhecidos de mortalidade em doentes com ICC.14 Afora o PP, as seguintes variáveis foram incluídas: a média de pressão arterial (1/3×pressão arterial sistólica+2/3×pressão arterial diastólica), idade, FEVE, funcional New York Heart Association (NYHA) Classe, freqüência cardíaca, peso, a diabetes, a estimativa de taxa de filtração glomerular (Cockcroft-GaultGFRc=/(72 x creatinina sérica em mg/dL)), o uso de ibopamine, inibidores da ECA ou beta-bloqueadores.

a suposição de linearidade foi testada por polinômios fracionários (Versão 11.5 do software SASA, e Versão 8 do STATA.2, Stata Corp. 2004). Linearidade foi encontrada em todas as variáveis. Foram testadas possíveis interacções entre PP, pressão arterial sistólica, pressão arterial diastólica, idade e frequência cardíaca. Não foi feita qualquer correcção para múltiplos testes de hipótese, uma vez que, devido ao pequeno tamanho da amostra e do endpoint, foi um estudo exploratório à procura de parâmetros que requerem confirmação em estudos subsequentes adequadamente alimentados. Para distinguir entre doentes com e sem um aumento provável da rigidez aórtica, foi realizada uma análise de subgrupo em doentes com uma PP acima e abaixo da média de PP de 45 mmHg.

uma análise separada foi feita para estabelecer fatores que previam os níveis de ANP e BNP. Todas as variáveis apresentadas na Tabela 1 foram univariavelmente testadas num modelo de regressão linear (PROC REG, SAS Institute Inc.). Variáveis com um valor P < 0.1 na análise univariável foram incluídas num modelo de regressão linear mutivariável (PROC REG, SAS Institute Inc.). Todos os testes eram de dois lados. Os dados são apresentados como valor médio±erros-padrão da média. Um valor P < 0, 05 foi considerado estatisticamente significativo.No estudo original foram incluídos resultados

resultados

um total de 1906 doentes. Faltaram medições da pressão arterial sistólica e/ou diastólica em cinco doentes. A presente análise foi realizada nos restantes doentes de 1901. O seguimento médio foi de 11, 2 (intervalo 0-36) Meses. A análise de sobrevivência Kaplan–Meier demonstrou que a mortalidade global durante 1 ano foi de 22, 5%. As características basais da população de doentes são apresentadas na Tabela 1. Houve diferenças substanciais entre os doentes com PP inferior e superior (Tabela 1). Os doentes com PP abaixo do valor médio de 45 mmHg tinham uma pressão arterial sistólica e diastólica significativamente mais baixa, eram mais jovens, mais frequentemente homens, tinham uma FEVE mais baixa, uma frequência cardíaca mais elevada, eram menos sintomáticos, menos diabetes e tinham uma melhor função renal.A Tabela 2 apresenta a análise univariada

análise multivariável

predictores multivariáveis (independentes) da mortalidade. Tanto o PP mais baixo como o mapa mais baixo (HR 0, 87 por 10 mmHg; 0, 79–0, 96) foram independentemente relacionados com o aumento da mortalidade. Outros marcadores de prognóstico significativos foram a FEVE, a frequência cardíaca, A classe NYHA, a taxa de filtração glomerular, a diabetes, o uso de ibopamina e a não utilização de inibidores ECA ou betablockers (Tabela 2).

a Tabela 3 demonstra que em doentes com uma PP abaixo do valor mediano de 45 mmHg, A PP foi mais forte associada à mortalidade do que o mapa. Em contraste, em doentes com PP igual ou superior ao valor mediano de 45 mmHg, o MAP foi mais forte associado à mortalidade do que o PP (Tabela 4).

péptidos natriuréticos

dos 427 doentes que foram incluídos nos Países Baixos, 372 doentes concordaram em participar num sub-estudo neurohormonal pré-definido. Tanto a n-ANP, BNP e NT-BNP foram significativamente aumentadas em doentes com uma PP<45 mmHg (Figura 2). Esta relação manteve-se estatisticamente significativa após ajuste para a pressão arterial sistólica e diastólica, a taxa de filtração glomerular e outros possíveis confluentes, como descrito na Tabela 1, exceto para ANP. Multivariada a análise de regressão demonstrou que, juntamente com a taxa de filtração glomerular e FEVE, PP (em uma escala contínua) foi o mais forte preditor de ambos BNP (P=0.0009), NT-BNP (P=0,005), e N-ANP (P=0,005).

discussão

este é o primeiro estudo do valor prognóstico da PP em doentes com ICC avançada. Um baixo PP é independentemente associado com o aumento da mortalidade nesta população. Em pacientes com uma PP abaixo do valor mediano de 45 mmHg, a magnitude do risco excessivo conferido por uma PP baixa até excede a pressão arterial média, que é um indicador bem reconhecido de mau prognóstico.15-17 notavelmente, em doentes com uma PP <45 mmHg, a pressão arterial arterial média foi um melhor indicador de mortalidade do que a PP. Além disso, os peptídeos natriuréticos elevados estavam relacionados de forma significativa e independente com PP inferior.

o único estudo anterior do valor preditivo da PP que incluiu doentes com ICC foi uma análise retrospectiva do ensaio SOLVD.Em contraste com o estudo actual, uma PP elevada previu um pior resultado clínico. A diferença mais importante entre o estudo SOLVD e a análise atual é a classe NYHA dos pacientes estudados. A análise SOLVD incluiu doentes dos ensaios de prevenção e tratamento. Os doentes no ensaio de prevenção tinham LVSD assintomático (n=4228), enquanto os doentes no ensaio de tratamento (n = 2569) tinham predominantemente classe II da NYHA, com uma minoria da classe III da NYHA, CHF. Este foi um estudo, portanto, de assintomáticos LVSD e leve CHF que é marcadamente diferente da população para aqueles com avançada CHF no PRIME II. O SOLVD análise não apresentar um detalhamento da análise de subgrupo entre assintomáticos LVSD e sintomático LVSD populações, mas fez o estado de que havia “resultados semelhantes’ em ambos os grupos.Em contraste com doentes com ICC ligeira, foi recentemente demonstrado que uma PP mais baixa estava relacionada com o aumento da mortalidade na insuficiência cardíaca em descompensação aguda.11 doentes no tertil mais baixo (PP<43 mmHg) tiveram um 2.5 vezes maior risco de mortalidade quando comparado com os doentes no tertil mais elevado (>59 mmHg).

existem várias explicações para a aparente discrepância do valor preditivo de PP em diferentes populações. A PP é determinada principalmente pelo volume de acidente vascular cerebral e pela conformidade arterial. Quando a função ventricular esquerda sistólica e o volume do AVC são normais, pensa-se que uma PP elevada reflecte principalmente a elasticidade aórtica diminuída. Pensa-se que o aumento resultante da carga pulsátil tem um efeito adverso na função cardíaca e resulta num risco aumentado de acontecimentos clínicos. Além disso, a conformidade arterial está relacionada com aterosclerose, e uma PP mais elevada em doentes com uma função cardíaca normal provavelmente reflete aterosclerose mais grave. Pensa-se que este cenário se aplica especialmente à hipertensão e à doença coronária estável.1-7

em doentes com enfarte do miocárdio LVSD, LVSD assintomático e ICC ligeira, A PP é induzida tanto pela disfunção ventricular esquerda (diminuição do volume do acidente vascular cerebral e PP inferior) como por uma menor elasticidade aórtica (maior PP). Como uma PP mais elevada foi relacionada com acontecimentos cardiovasculares nestes doentes também, os efeitos de uma menor elasticidade aórtica parecem ser mais importantes do que os efeitos de uma diminuição do volume de acidente vascular cerebral.8-10

no presente estudo, analisámos os efeitos da PP na mortalidade em doentes com ICC avançados. Obviamente, os efeitos de um volume de acidente vascular cerebral diminuído, refletido por uma PP mais baixa, tornam-se mais importantes do que uma elasticidade aórtica diminuída. Este facto é ainda corroborado pela constatação de que os efeitos da PP foram mais pronunciados em doentes com PP inferior, reflectindo provavelmente um grupo de doentes sem uma elasticidade aórtica diminuída.

In 1989, Stevenson and Perloff18 demonstrated that proportional PP (systolic-diastolic blood pressure/systolic blood pressure) correlated well with cardiac index (r2=0.82). Em doentes com uma PP proporcional de < 25%, a sensibilidade e especificidade para um índice cardíaco <2, 2 L/min/m2 foram 91 e 83%, respectivamente. Estas conclusões foram apoiadas pelos resultados de Shah et al.A PP foi o único indicador multivariável da pressão da Cunha capilar pulmonar (PCWP) >18 mmHg (“doentes húmidos”) e um índice cardíaco ≤2, 2 L/min/m2 (“doentes frios”). Num estudo mais recente de Nohria et al.A sobrevivência livre de acontecimentos foi significativamente mais baixa nos doentes “húmidos e frios” quando comparada com os doentes “secos e quentes”. Estes dados estão de acordo com o presente estudo, onde o aumento dos peptídeos natriuréticos se encaixa bem com o perfil “húmido e frio”.

limitações do estudo

é importante notar que esta análise é de natureza exploratória e não foi pré-especificada no protocolo PRIME II. Em particular, a separação entre doentes com PP superior e inferior foi uma análise post hoc. Os dados coletados estão em um ambiente de ensaio clínico e reconhecemos que os achados requerem verificação em estudos epidemiológicos prospectivos de populações apropriadas. A medição da pressão arterial não foi realizada de forma uniforme. Isto pode ser considerado como uma crítica, mas reflete a prática da vida real. O ensaio PRIME II foi realizado no final da década de 1990 antes dos betablockers serem a gestão padrão da CHF e, portanto, o efeito dos betablockers sobre o valor preditivo da PP sobre a mortalidade na CHF avançada é Desconhecido.

Conclusions

PP provides a readily available, clinic, or bedside prognostic indicator in advanced CHF. A baixa PP prevê independentemente o aumento da mortalidade. Além disso, A PP baixa está independentemente relacionada com o aumento dos peptídeos natriuréticos.