embora existam inúmeras opções de tratamento para o câncer de pulmão, continua a ser um câncer notoriamente difícil de tratar se não apanhado precocemente, uma vez que a maioria dos tumores de pulmão eventualmente se tornam resistentes à quimioterapia, um tratamento de mainstay. Para o mês de conscientização do câncer de pulmão, temos pesquisas recentes que enfatizam o potencial de técnicas de células únicas para descobrir os condutores de progressão do tumor e resistência ao tratamento. Neste trabalho, os cientistas descobriram um novo e altamente plástico estado celular que eles acreditam desempenhar um grande papel em tumores tornando-se resistente à quimioterapia. Leia mais para saber como o mapeamento de perfis de transcriptoma único e de acessibilidade cromatina está permitindo aos cientistas discernir insights surpreendentes sobre a evolução do tumor.
o cancro do pulmão é a principal causa de morte por cancro tanto para homens como para mulheres, compreendendo cerca de 25% de todas as mortes causadas pela doença. Mais pessoas morrem de câncer de pulmão do que de câncer de cólon, mama e próstata combinados a cada ano. Existem duas classificações histológicas gerais de câncer de pulmão, câncer de pulmão de pequenas células (CPPC) e câncer de pulmão de células não pequenas (CPPC). O NSCLC e seus subtipos, adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas e carcinoma de células grandes, são responsáveis por cerca de 85% dos cancros pulmonares. Os pacientes têm uma maior taxa de sobrevivência de cinco anos se forem diagnosticados mais cedo, antes do câncer se espalhar fora do pulmão para estruturas próximas ou partes mais distantes do corpo.Apesar de existirem muitos tipos de terapias para o tratamento do cancro do pulmão com base no estadio e em alguns casos, genótipo, a quimioterapia ainda é o tratamento padrão tanto para o CPPC como para o CPPC. No entanto, alguns tumores pulmonares são essencialmente resistentes à quimioterapia, e em quase todos os casos, mesmo aqueles que respondem no início irá desenvolver resistência ao tratamento—em última análise, limitando a capacidade de tratar eficazmente cancros pulmonares avançados (1).
tumores cancerígenos de todos os tipos são conhecidos por serem heterogêneos, o que significa que eles são compostos de muitos tipos de células diferentes e estados funcionais de células. Embora se acredite que as mutações genéticas nas células tumorais são a principal força motriz na progressão tumoral, como os tumores evoluem não é muito bem compreendido. Técnicas de células únicas estão permitindo que os pesquisadores façam uma análise mais aprofundada da heterogeneidade do tumor, evolução durante a progressão do câncer e respostas ao tratamento. Compreender como os tumores realmente desenvolvem quimio-resistência irá dar um longo caminho para a criação de terapias mais eficazes para cancros avançados.Num estudo recente, cientistas liderados pelo Dr. Nemanja Despot Marjanovic no Instituto amplo do MIT e Harvard aproveitou técnicas de células únicas para estudar adenocarcinoma pulmonar (LUAD) em modelos de mouse (2). Utilizando sequenciação de ARN-células únicas (scRNA-seq), a equipa perfilou transcriptomas de células únicas de ratinhos em diferentes fases de progressão do cancro, desde hiperplasia pré-neoplásica até adenocarcinoma (recolheram 3.891 transcriptomas de células únicas de 39 ratinhos em oito fases distintas de evolução da LUAD). Eles determinaram que a heterogeneidade celular aumentou ao longo do tempo, que esses cada vez mais diversos transcriptomas eram reprodutíveis, e que eles não foram causados pela diversidade genética (especificamente, variação do número de cópias). Olhando mais profundamente, eles descobriram que a maioria das populações transcriptomas tinha características de epitélio hepático intestinal e/ou gástrico ou embrionário—todos os tecidos endodérmicos derivados do intestino primordial embrionário. Em essência, essas células já não se assemelhavam inteiramente às células pulmonares, apontando para a possibilidade de que as células podem se tornar tipos alternativos.
das diferentes populações transcripcionais que revelaram, uma destacou-se: uma população altamente mista de diferentes tipos de células, que vão desde células estaminais tróploblasto a condroblastos e epitélio tubular renal. Eles chamaram a isso um “estado celular de alta plasticidade” (HPCS), e as células neste estado, eles acreditam, podem se tornar muitos tipos diferentes de células. A HPCS serve como um estado de transição que permite que as células assumam novos fenótipos e se tornem quimio-resistentes.
eles então usaram o ensaio de células únicas para a sequenciação cromatina acessível à transposase (scATAC-seq) para descobrir que, nos genes de assinatura no HPCS, havia um aumento de acessibilidade cromatina—e que esta previsão de tumores se tornando metastática. Em outras análises, eles concluíram que as células HPCS do rato cresceram mais e mais rápido e tiveram maior resistência à quimioterapia do que outras células tumorais não-HPCS-e que eles são distintos tanto de células estaminais do câncer e outras células estaminais. Mais importante, combinando os dados do perfil scRNA-seq e os dados do Atlas do genoma do câncer (TCGA), determinaram que este estado celular também existe em tumores pulmonares humanos e está associado com a baixa sobrevivência. Olhando mais profundamente, eles descobriram que este estado poderia ser usado para prever resultados pobres em todos os tipos de tumor em TCGA, sugerindo que estados celulares similares de alta plasticidade podem existir em outros tipos de tumores humanos.
apontando para uma mudança paradigmática no tratamento de tumores avançados
este trabalho posiciona a HPCS como um motor chave da resistência ao tratamento no câncer de pulmão, apontando para um possível novo tipo de alvo de drogas. Considerando que a maioria dos cancros pulmonares avançados eventualmente se tornam resistentes à quimioterapia, novos alvos de drogas são fundamentais para terapias mais eficazes. Possivelmente, combinar medicamentos de quimioterapia com novos medicamentos visando este estado de células altamente plástico pode ajudar a prevenir melhor a resistência e tumores recorrentes após o tratamento. Além disso, técnicas de células únicas irão ajudar os cientistas a explorar e determinar o papel de um estado celular de alta plasticidade em outros tipos de tumor, dando-nos uma compreensão mais rica da heterogeneidade do tumor e uma aplicação mais ampla desta nova classe de alvo de drogas cancerosas.Explore nossos recursos para aprender como você pode ganhar uma visão multidimensional do câncer e dissecar as interações entre o tumor e os ambientes imunes.