Cardizem LA

FARMACOLOGIA CLÍNICA

Mecanismo De Ação

Os efeitos terapêuticos de diltiazem são acreditados para berelated a sua capacidade para inibir o celular influxo de iões de cálcio duringmembrane despolarização cardíaca e vascular do músculo liso.

hipertensão

Diltiazem produz o seu efeito anti-hipertensivo primariamente pelo relaxamento do músculo liso vascular e pela diminuição resultante na resistência vascular periférica. A magnitude da redução da pressão arterial está relacionada com o grau de hipertensão; assim, os indivíduos hipertensos experimentam um efeito anti-hipertensor, enquanto que a pressão arterial nos normotensivos diminui moderadamente.Foi demonstrado que

Angina

Diltiazem produz aumentos na tolerância ao exercício, provavelmente devido à sua capacidade de reduzir a procura de oxigénio do miocárdio. Isto é conseguido através de reduções na frequência cardíaca e pressão arterial sistémica em cargas de trabalho submaximais e máximas. O Diltiazem demonstrou ser um potente dilator das artérias coronárias, tanto epicárdicas como subendocárdicas. Espasmos arteriais coronários espontâneos e induzidos pela ergonovina são inibidos pelo diltiazem.

em modelos animais, o diltiazem interfere com a corrente lenta (despolarizante) no tecido excitável. Diltiazem causesexcitation-contraction uncoupling in various myocardial. O Diltiazem produz relaxação do músculo liso vascular coronário e dilatação das artérias coronárias grandes e pequenas a níveis de fármaco que causam pouco ou nenhum efeito negativo inotrópico. Os aumentos resultantes do fluxo sanguíneo coronário (epicárdico e subendocárdico) ocorrem em modelos isquémicos e não-sistémicos e são acompanhados por diminuições dependentes da dose na pressão arterial sistémica e nas sequênciasna resistência periférica.

farmacodinâmica

tal como outros antagonistas dos canais de cálcio, a condução decrasessinoatrial e atrioventricular de diltiazem em tecidos isolados e tem um efeito negativo inotrópico em preparações isoladas. No animal intacto, o prolongamento do intervalo AH pode ser observado com doses mais elevadas.No homem, o diltiazem previne espasmo espontâneo da artéria coronária provocada pela andergonovina. Provoca uma diminuição da resistência periférica-vascular e uma ligeira diminuição da pressão arterial nos normotensiveindividuais e, nos estudos de tolerância ao exercício em doentes com cardiodisease isquémica, reduz o produto da frequência cardíaca-pressão arterial para qualquer carga de trabalho.Os estudos realizados até à data, principalmente em doentes com boa função ventricular, não revelaram evidência de um efeito inotrópico negativo; não foram afectados o débito cardíaco, a fracção e a pressão diastólica no final do ventrículo esquerdo.Estes dados não têm valor preditivo no que diz respeito aos efeitos em doentes com função ventricularpoor, e foi notificado aumento da insuficiência cardíaca em doentes com insuficiência pré-existente da função ventricular. Existem ainda poucos dados sobre a interacção do diltiazem e dos bloqueadores beta em doentes com função ventricularpoor. A frequência cardíaca em repouso é geralmente ligeiramente reduzida por diltiazem. O Diltiazem diminui a resistência vascular, aumenta o débito cardíaco(aumentando o volume do acidente vascular cerebral) e produz uma ligeira diminuição ou nenhuma alteração na velocidade do coração.Durante o exercício dinâmico, os aumentos da pressurização diastólica são inibidos, enquanto a pressão sistólica máxima atingível é geralmente reduzida.A terapêutica crónica com diltiazem não produz qualquer alteração ou aumento das plasmacatecolaminas. Não foi observado qualquer aumento da actividade da renina-angiotensina-aldosterona axishas. O Diltiazem reduz os efeitos renais e periféricos da angiontenna II. os modelos animais hipertensos respondem ao diltiazem com a redução da pressão sanguínea e aumento da produção urinária e natriurese sem uma razão changein de sódio/potássio na urina. 20 mg de cloridrato de diltiazem intravenoso prolonga o tempo de Ahcondução e os períodos refractários funcionais e eficazes do nó AV em cerca de 20%. Num estudo que envolveu doses orais únicas de 300 mg de dicloridrato de diltiazem em seis voluntários normais, a Prprolongação média máxima foi de 14%, sem ocorrências superiores ao bloco AV de primeiro grau.O prolongamento associado ao Diltiazem do intervalo AH não é mais pronunciado em doentes com bloqueio cardíaco de primeiro grau. Em doentes com síndrome do nódulo sinusal,o diltiazem prolonga significativamente a duração do ciclo sinusal (até 50% em alguns casos).

A administração oral Crónica de topatas com cloridrato de diltiazem em doses até 540 mg/dia resultou em pequenos aumentos no PRinterval e, ocasionalmente, produz um prolongamento anormal .

Farmacocinética

Diltiazem é bem absorvido pelo gastrointestinaltract e está sujeito a uma extensa primeira passagem efeito, dando um absolutebioavailability (em comparação com a administração intravenosa) de cerca de 40%.O Diltiazem sofre um extenso metabolismo no qual apenas 2% a 4% da droga não alterada aparece na urina. Fármacos que induzam ou inibam as enzimas hepaticrosomais podem alterar a disposição do diltiazem.

a medição total da radioactividade após uma curta administração iv em voluntários saudáveis sugere a presença de outros metabolitos não identificados, que atingem concentrações mais elevadas do que as do diltiazem e são eliminados mais lentamente; a semi-vida da radioactividade total atinge 20 horas em comparação com 2 a 5 horas para o diltiazem.Estudos de ligação in vitro mostram que o diltiazem se liga 70% a 80% às proteínas plasmáticas. Estudos competitivos in vitro de ligação de ligantes têm alsoshown a ligação ao cloridrato de diltiazem não é alterada pelas concentrações terapêuticas de digoxina, hidroclorotiazida, fenilbutazona, propranolol,ácido salicílico ou varfarina. A semi-vida de eliminação plasmática após administração múltipla de Singl ou monoclonal é de aproximadamente 3, 0 a 4, 5 horas. O desacetildiltiazem está também presente no plasma em níveis de 10% a 20% do fármaco parentérico e é 25% a 50% tão potente como um vasodilatador coronário como o diltiazem.As concentrações plasmáticas mínimas de diltiazem parecem situar-se entre 50 e 200 ng/mL. Verifica-se um desvio da linearidade quando as dosagens da dose são aumentadas; a semi-vida é ligeiramente aumentada com a dose. Um estudo que concluiu que os comparedpatients com função hepática normal em doentes com cirrose revelaram um aumento na semi-vida e um aumento de 69% na biodisponibilidade nos doentes com emparelhamento hepático. Um único estudo realizado em nove doentes com disfunção renal grave não mostrou diferença no perfil farmacocinético do diltiazem comparado com doentes com função renal normal.

CARDIZEM LA Tablets. Uma dose única de 360 mg de Cardizem LA resulta em níveis plasmáticos detectáveis dentro de 3 a 4 horas e níveis de peakplasma entre 11 e 18 horas; a absorção ocorre ao longo do dosinginterval. A semi-vida de eliminação aparente para os comprimidos de CARDIZEM LA após administração única ou de doses múltiplas é de 6 a 9 horas. Quando os comprimidos de CARDIZEM LA foram administrados com um pequeno-almoço com elevado teor de gordura, o pico de diltiazem e as exposições sistémicas não foram afectados, indicando que o comprimido pode ser administrado independentemente dos alimentos. Como a dose de CARDIZEM LA comprimidos é aumentada de 120 para 240 mg, a área sob a curva aumenta 2.5 vezes.

Interações Medicamentosas

Impacto De Diltiazem Em Outros Co-administração com Drogas

Anestésicos: A depressão de cardiaccontractility, condutividade, e automaticidade, bem como o vascular dilationassociated com anestésicos podem ser potencializadas por bloqueadores dos canais de cálcio.Quando utilizados concomitantemente, os anestésicos e os bloqueadores do cálcio devem ser titulados cuidadosamente.

benzodiazepinas: os estudos demonstraram que o diltiazem aumentou a AUC do midazolam e do triazolam em 3 a 4 vezes e a Cmax em 2 vezes, comparativamente ao placebo. A semi-vida de eliminação do midazolam e do triazolam também aumentou (1, 5 a 2, 5 vezes) durante a co-administração com odiltiazem. Estes efeitos farmacocinéticos observados durante a co-administração de diltiazem podem resultar num aumento dos efeitos clínicos (por exemplo, sedação prolongada) do bothmidazolam e do triazolam.Beta-bloqueadores: Estudos controlados e não controlados sugerem que o uso concomitante de diltiazem e beta-bloqueadores é habitualmente bem tolerado, mas os dados disponíveis não são suficientes para prever os efeitos do tratamento concomitante em doentes com disfunções ventriculares esquerdas ou anomalias da condução cardíaca.

A administração de diltiazem concomitantemente com propranolol em cinco voluntários normais resultou num aumento dos níveis de propranolol em todos os indivíduos e a biodisponibilidade do propranolol foi aumentada aproximadamente 50%. In vitro, o propranolol parece ser deslocado dos seus locais de ligação por diltiazem. Se a terapêutica combinada for iniciada ou retirada em associação com propranolol, poderá justificar-se um ajuste na dose de propranolol .

buspirona: em nove indivíduos saudáveis, o diltiazem aumentou significativamente a AUC média da buspirona 5, 5 vezes e a Cmax 4, 1 vezes em comparação com o toplacebo. A semi-vida de eliminação e o Tmax da buspirona não foram significativamente afectados pelo diltiazem. O aumento dos efeitos e o aumento da toxicidade da buspirona podem ser possíveis durante a administração concomitante com diltiazem. Podem ser necessários ajustamentos subsequentes durante a co-administração, devendo basear-se numa avaliação clínica.Carbamazepina :foi relatado que a administração concomitante dediltiazem com carbamazepina resultou em níveis elevados de serumlevels de carbamazepina (aumento de 40% a 72%), resultando em toxicidade em somecases.

clonidina: foi notificada bradicardia sinusal resultante inospitalização e inserção de pacemaker em associação com a utilização de clonidina concomitantemente com diltiazem. Monitorizar a frequência cardíaca em doentes a receber diltiazem e clonidina concomitantes.

ciclosporina: foi observada uma interacção farmacocinética entre o diltiazem e a ciclosporina durante os estudos que envolveram doentes com transplante renal e cardíaco. Nos doentes transplantados renais e cardíacos, foi necessária uma redução da dose de ciclosporina entre 15% e 48% para manter concentrações no Vale da ciclosporina semelhantes às do seenprior à adição de diltiazem. Se estes fármacos forem administrados actualmente, as concentrações de ciclosporina devem ser monitorizadas, especialmente quando a terapêutica comendiltiazem é iniciada, ajustada ou descontinuada. O efeito da ciclosporina nas concentrações plasmáticas de diltiazem não foi avaliado.

Digitalis: a administração de diltiazem comdigoxina em 24 indivíduos saudáveis do sexo masculino aumentou as concentrações plasmáticas de digoxina aproximadamente 20%. Outro investigador não encontrou aumento nos níveis de digoxina em 12 doentes com doença arterial coronária. Monitorizar os níveis de digoxina ao iniciar, ajustar e descontinuar a terapêutica com diltiazem para evitar a possível ultrapassagem ou sub-digitalização .

quinidina: O Diltiazem aumenta a AUC (0-∞)da quinidina em 51%, a semi-vida de eliminação em 36% e diminui a sua biodisponibilidade oralclearance em 33%. Monitorizar os efeitos adversos da quinidina e ajustar o doseadjustificado.Estatinas 😮 Diltiazem demonstrou aumentar significativamente a AUC de algumas estatinas. O risco de miopatia e rabdomiolisisquinas metabolizadas pela CYP3A4 pode ser aumentado com o uso concomitante de diltiazem. Quando possível, Utilize uma estatina não metabolizada pela CYP3A4 juntamente com odiltiazem.; caso contrário, devem ser considerados ajustes de dose tanto para o diltiazem como para a estatina, juntamente com uma monitorização rigorosa dos sinais e sintomas de quaisquer acontecimentos adversos relacionados com o estado.Num estudo cruzado de voluntários saudáveis (N=10),a co-administração de uma dose única de 20 mg de sinvastatina no final de um 14 dayregimen com 120 mg BID de diltiazem SR resultou num aumento de 5 vezes na AUC da sinvastatina versus apenas sinvastatina. Os indivíduos com exposições médias aumentadas ao diltiazem no estado médio mostraram um aumento maior da exposição à sinsimvastatina. Simulações por computador demonstraram que, numa dose diária de 480 mg de diltiazem, pode ser esperado um aumento médio de 8 a 9 vezes da AUC da sinvastatina. Se for necessária a co-administração de sinvastatina com diltiazem, limitar as doses diárias de sinvastatina a 10 mg e diltiazem a 240 mg.A administração concomitante de diltiazem (120 mg duas vezes por dia de diltiazem SR durante 2 semanas)com uma dose única de 20 mg de lovastatina resultou num aumento de 3 a 4 vezes na AUC e Cmáx da sinovastatina versus lovastatina isoladamente. No mesmo estudo, não houve alteração significativa na AUC e Cmax da pravastatina em dose única de 20 mg durante a co-administração de díltiazem. Os níveis plasmáticos de Diltiazem não foram significativamente afectados pela lovastatina ou pravastatina.

o impacto de outros fármacos co-administrados no Diltiazem inclui, mas não se limita a:

Rifampina

A co-administração da rifampina com diltiazem reduziu as concentrações plasmáticas de diltiazem para níveis não detectáveis. A co-administração de diltiazem com rifampina ou qualquer indutor conhecido da CYP3A4 deve ser evitada quando possível e deve considerar-se uma terapêutica alternativa.

Cimetidina e a Ranitidina

Um estudo em seis voluntários saudáveis mostrou um significantincrease no pico diltiazem níveis de plasma (58%) e AUC (53%), depois de uma 1-weekcourse de cimetidina, a 1200 mg por dia e uma dose única de 60 mg de diltiazem.A ranitidina produziu aumentos menores e não significativos. O efeito pode ser desfasado pela inibição conhecida da cimetidina do citocromo hepático P450, o sistema de teenzima responsável pelo metabolismo de diltiazem em primeira passagem. Patientscurrently receber diltiazem terapêutica deve ser cuidadosamente monitorado para amudança no efeito farmacológico quando iniciar e interromper a terapia withcimetidine. Pode ser necessário um ajuste na dose de diltiazem.Os estudos clínicos

os estudos clínicos

hipertensão

num estudo de dose-resposta aleatorizado, em dupla ocultação, de grupo paralelo, envolvendo 478 doentes com hipertensão essencial, doses de CARDIZEM LA 120, 240, 360 e 540 mg foram comparados com placebo e com 360 mg administrados de manhã. A média de reduções na diastólica pelo controle da ABPM em cerca de 24 horas depois de a manhã (4 AM às 8 PM) orevening (6 PM para 10 PM) administração (por exemplo, o tempo correspondente toexpected calha concentrações de soro) são mostrados na tabela abaixo:

Alteração Média na Calha Pressão Diastólica pela ABPM

um segundo estudo aleatorizado, em dupla ocultação, de grupo paralelo, de dose-resposta (n = 258) avaliou CARDIZEM LA após as doses matinais de placebo ou 120, 180, 300 ou 540 mg. A pressão arterial diastólica medida com o esfigmomanómetro de bysupina de escritório no Vale (7 horas a 9 horas) diminuiu de forma aparentemente linear ao longo do intervalo posológico estudado. Grupo significam alterações forplacebo, 120 mg, 180 mg, 300 mg e 540 mg foram -2.6, -1.9, -5.4, -6.1, e-8.6 mm Hg, respectivamente.Desconhece-se se o tempo de administração afecta os benefícios clínicos da terapêutica anti-hipertensiva.

a hipotensão Postural não é frequentemente observada quando de repente se avalia uma posição vertical. Não está associada taquicardia reflexa com efeitos antihipertensores techrónicos.

Angina

os efeitos de CARDIZEM LA na angina foram avaliados no ensaio de resposta à dose de 311 doentes com angina estável crónica, em dupla ocultação, em grupo paralelo. As doses à noite de 180, 360 E 420 mg foram comparedto com placebo e de 360 mg administradas de manhã. Todas as doses de CARDIZEM La administradas à noite aumentaram a tolerância ao exercício quando comparadas com placebo após 21 horas. O efeito médio, subtraído por placebo, foi de 20 a 28 segundos para todas as três doses, não tendo sido demonstrada qualquer resposta à dose. CARDIZEM LA, 360 mg, administrado de manhã, também melhorou a tolerância ao exercício quando medido 25 horasslater. Como esperado, o efeito foi menor do que os efeitos medidos apenas 21 horas após a administração nocturna. CARDIZEM LA teve um efeito maior para aumentar a tolerância ao exercício com concentrações séricas máximas do que no Vale.