Níveis elevados de fibrinogénio em doentes tratados com antagonistas da vitamina K atenuam a inactivação da trombina

Introdução: A Geração de trombina (TG) avalia a capacidade hemostática de um indivíduo e é indicativa do risco de hemorragia e trombose de uma pessoa. TG depende do equilíbrio entre os processos pró – e anticoagulantes no plasma coagulante. Recentemente, desenvolvemos um método para estudar os principais processos pró – e anticoagulantes na base da TG, chamado método da dinâmica da trombina. Sabe-se que o tratamento com antagonistas da vitamina K (VKA) reduz a TG e que a redução da TG está correlacionada com a razão normalizada internacional (INR). Neste estudo, pretendemos investigar o efeito da terapêutica com VKA na dinâmica da TG examinando a conversão de protrombina e a inactivação da trombina.Materiais e métodos

: a TG foi medida no plasma pobre em plaquetas às 1 pM factor tecidular em 129 indivíduos saudáveis e 129 doentes tratados com VKA. Os pacientes foram classificados de acordo com o INR valor: INR<2 (n=17), 2<INR<3 (n=55), 3<INR<4 (n=38) e INR>4 (n=19). A dinâmica da trombina foi calculada a partir das curvas TG e dos níveis plasmáticos de antitrombina (AT), α2-macroglobulina (A2M) e fibrinogénio. Foram determinados três parâmetros da dinâmica da trombina: a quantidade total de conversão da protrombina (PCtot), a taxa máxima de conversão da protrombina (PCmax) e a capacidade de decaimento da trombina (TDC) de cada amostra de plasma.Resultados 😮 tratamento com antagonistas da vitamina K reduziu significativamente o ETP e a altura de pico em todos os valores INR (p<0, 001), e o INR está negativamente correlacionado com o TEP e a altura de pico (R2=0, 47, p<0, 001). O tempo de latência foi aumentado nos doentes em comparação com os controlos (3, 3 vs. 16, 3 min, p<0, 001). A VKA reduz a conversão de protrombina diminuindo tanto a quantidade total de protrombina convertida como a taxa máxima da protrombinase (figura 1A-C). Surpreendentemente, a taxa de inativação da trombina foi atenuado em pacientes tratados com AVK, e este efeito foi independente do INR (0.67 vs. 0.58 min-1, p<0.001, figura 1D).

tal como anteriormente relatado, a capacidade de decaimento da trombina é principalmente dependente do nível plasmático de antitrombina e de fibrinogénio. Plasma níveis de antitrombina foram comparáveis entre os indivíduos saudáveis e pacientes com AVK (figura 2A), e mostrou uma clara correlação positiva com a trombina constante de decaimento no grupo de pacientes (R2=0.72, p<0.001, figura 2C). Uma vez que os níveis de antitrombina não diferiam entre indivíduos saudáveis e doentes, a diferença no CDT não pode ser atribuída à antitrombina. Em contraste, os níveis de fibrinogênio foram elevados em todos os pacientes, independentemente do INR (figura 2B), e foram negativamente correlacionados com o TDC (R2=0.13, p<0.001, figura 2D). Por conseguinte, realizámos no teste sílico para investigar se o decaimento da trombina é atenuado nos doentes por níveis elevados de fibrinogénio, calculando a conversão da protrombina como se os níveis de fibrinogénio fossem fisiológicos (o nível médio de fibrinogénio encontrado no grupo de indivíduos saudáveis). A figura 2E-F mostra que, de facto, a capacidade de decaimento da trombina nos doentes é reduzida em comparação com os controlos devido ao aumento dos níveis de fibrinogénio. Se em um in silico modelo da trombina decadência capacidade medidos os níveis de fibrinogênio são substituídos pela média saudável assunto níveis de fibrinogênio, a trombina constante de decaimento restaura ao normal (0.67 vs. 0.63 min-1, p=0.238) em AVK-pacientes tratados.

conclusão: a análise da dinâmica da trombina mostra que a conversão da protrombina é reduzida em doentes tratados com VKA e que a inactivação da trombina é significativamente atenuada. Demonstramos que este último efeito pode ser atribuído aos níveis elevados de fibrinogénio que acompanham o tratamento com VKA.

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