OMIM de Entrada # 145600 – a HIPERTERMIA MALIGNA, SUSCEPTIBILIDADE A, 1; MHS1

TEXTO

UM sinal de número (#) é usado com esta entrada porque uma forma de a hipertermia maligna (MHS1) é causada por mutação heterozigótica no ryanodine do gene do receptor (RYR1; 180901) no cromossomo 19q13.

susceptibilidade maligna à hipertermia (MHS), uma doença do músculo esquelético mais frequentemente herdada como uma característica dominante autossómica, é uma das principais causas de morte devido à anestesia. Em pessoas susceptíveis, um episódio de hipertermia maligna é desencadeado pela exposição a agentes anestésicos voláteis comumente usados, tais como halotano ou relaxantes musculares despolarizantes, tais como succinil colina. Uma crise de MH fulminante é caracterizada por qualquer combinação de hipertermia, rigidez muscular esquelética, taquicardia ou arritmia, acidose respiratória e metabólica, e rabdomiólise. Excepto para esta susceptibilidade a agentes desencadeadores, os doentes com HMS não são clinicamente distinguíveis da população em geral (resumo por Monnier et al., 1997).

Heterogeneidade Genética da Susceptibilidade à Hipertermia Maligna

Outros MHS loci incluem MHS2 (154275) no cromossomo 17q; MHS3 (154276) no cromossomo 7q; MHS4 (600467) no cromossomo 3t; MHS5 (601887), causada por mutação no CACNA1S gene (114208) no cromossomo 1q32; e MHS6 (601888) no cromossomo 5p.

Denborough et al. (1962) observed a family in which 11 of 38 persons who had general anesthesia developed explosive hyperthermia and died. Os 11 incluíam combinações Pai-Filha, Mãe-Filho e Mãe-Filha. Denborough et al. (1970, 1970) concluiu que a hiperpirexia maligna foi frequentemente associada à hipertonicidade dos músculos voluntários e à elevação da creatinafosfoquinase sérica (CPK), fosfato e potássio, indicando lesão muscular grave. Também ocorreu acidose láctica grave. Os autores sugeriram que as membranas celulares “gotejantes” estavam envolvidas. Níveis elevados de CPK foram encontrados em um paciente que tinha sobrevivido à pirexia maligna e em seu pai, tia paterna e irmã. Dois dos parentes mostraram miopatia ligeira que afeta principalmente as pernas. Wilson et al. (1967) noted that this condition is a pharmacogenetic disorder, and suggested that ‘uncoupling of oxidative phosphorylation’ is the defect.

em doentes com hiperpirexia maligna, King et al. (1972) encontrou níveis elevados de CPK sérico e resultados clínicos de uma miopatia hereditária dominante. King et al. (1972) referiu-se à condição como “Evans myopatia”, que era o nome da família original de Denborough, que tinha pelo menos 57 pessoas afetadas. King et al. (1972) encontrou hiperpirexia em um caso da forma dominante de myotonia congenita (160800).

em uma revisão, Nelson e Flewellen (1983) afirmaram que metade dos pacientes que desenvolvem a síndrome tiveram anestesia prévia sem hipertermia maligna reconhecida.

Hopkins et al. (1991) suggested that heat stroke is one manifestation of maligno hyperthermia. Eles testaram 2 homens no serviço militar que tiveram episódios de acidente vascular cerebral e seus familiares imediatos para a susceptibilidade à hipertermia maligna por testes de contractuura in vitro (IVCT) em amostras do músculo esquelético. O músculo de ambos os indivíduos com índice teve uma resposta normal à cafeína, mas uma resposta anormal ao halotano. O músculo do pai de 1 doente teve uma resposta anormal ao halotano, e o do pai do segundo doente teve uma resposta anormal à ryanodina.

a rabdomiólise grave é uma característica clínica importante da hipertermia maligna induzida pela Anestesia. Foram descritos vários desencadeadores não anestésicos de rabdomiólise em pessoas susceptíveis: exercício intenso em condições quentes, drogas neurolépticas, álcool e infecções. Denborough et al. (1994) relatou um doente que desenvolveu rabdomiólise grave após uma infecção viral, que foi subsequentemente demonstrado ser susceptível a hipertermia maligna, e cujo pai e avô parecem ter morrido de rabdomiólise após infecções virais. O pai do proband era um homem saudável de 32 anos quando ele desenvolveu uma doença semelhante à gripe em 1989. Ele desenvolveu evidência de rabdomiólise com insuficiência renal aguda exigindo diálise e inchaço grave de ambos os vitelos, que foi intensamente doloroso e associado com alterações isquêmicas. A creatina sérica foi elevada. Apesar das fasciotomias dos bezerros e coxas, ele morreu 72 horas após a admissão no hospital. Foi demonstrado um aumento de 4 vezes do título de anticorpos para o vírus influenza B. The proband, then 13 years old, developed similar symptoms of viral illness associated with aching vitelos 2 days after his father’s illness began. Ele mostrou claramente elevada creatina cinase, mas fez uma recuperação rápida em 2 dias. A sua creatina-quinase permaneceu persistentemente elevada e a sua única irmã também tinha uma creatina-quinase sérica aumentada. O avô paterno do proband, que tinha sido saudável anteriormente, morreu aos 33 anos de idade com insuficiência renal após uma doença semelhante. Apesar de não haver antecedentes familiares de resposta adversa grave à anestesia, testes musculares in vitro realizados no proband com a idade de 17 anos mostraram que ele era suscetível à MH. A contractura muscular ocorreu com halotano e cafeína.

Denborough et al. (1982) detectou susceptibilidade à hiperpirexia maligna e anomalias musculares em 5 dos 15 pais cujos filhos tinham morrido de síndrome de morte súbita infantil (SIDS). Um homem de 28 anos, cujo filho tinha morrido de SMD aos 16 meses de idade, teve 3 prisões cardíacas após a apendicectomia aos 19 anos de idade e sua mãe teve hiperpirexia grave após a histerectomia. Um homem de 26 anos, cuja filha morreu de SIDS aos 4 meses de idade, tinha uma irmã, com 12 anos de idade, com uma miopatia grave afetando as pernas desde o nascimento, que foi diagnosticada como arthrogryposis multiplex. Uma mulher, de 27 anos, cujo filho morreu de síndrome de Stevens Johnson com 10 semanas de idade, teve um avô que quase morreu durante a anestesia por enxerto arterial em sua perna com 55 anos de idade. Denborough et al. (1982) cited reports suggesting that many babies dying of SIDS have a high body temperature and show pathologic changes in the intestinal resembling those of heat stroke. Gericke (1991) suggested that hyperthermia and heat shock proteins may have teratogenic effects on collagen during fetal life.

Deutel et al. (1992) relatou um doente com miopatia crónica com início aos 2 anos de idade e caracterizado por fraqueza muscular marcada, elevação da creatina quinase sérica e um aumento distinto e aumento das mitocôndrias musculares na biópsia. A TCIV mostrou uma condição de MHS particularmente grave. Ambos os pais tinham MHS, sugerindo que a criança era homozigótica para a desordem. As descobertas sugeriram uma ligação entre o MHS e a miopatia.

Eng et al. (1978) observou-se hipertermia maligna numa criança com doença muscular central autossómica dominante (CCD; 117000). Islander et al. (1995) apresentou os resultados do IVCT sobre membros da família de uma menina com CCD. Apesar de nenhum dos outros membros da família ter tido uma miopatia clinicamente ou por biopsia, 6 parentes em gerações anteriores tiveram testes de contractura in vitro positivos ou equívocos em um padrão consistente com transmissão autossômica dominante de MHS. Islander et al. (1995) sugeriram que a saudável membros de famílias com proband com CCD pode estar em risco de serem suscetíveis à hipertermia maligna, mesmo que eles próprios não têm núcleo central de miopatia. Eles também sugeriram que CCD e susceptibilidade à hipertermia maligna poderiam ser efeitos pleiotrópicos do mesmo gene.

Fagerlund et al. (1996) described a kindred in which a 2-year-old girl was found to have a severe form of central core disease. Embora ela não tenha sido estudada com um diagnóstico IVCT por causa de sua idade jovem, outros membros de sua família foram estudados. A HMS foi diagnosticada se o teste com halotano e o teste com cafeína fossem patológicos, e hipertermia maligna equivocal (MHE) se apenas um dos testes fosse patológico. O pai do proband e a avó paterna foram designados MHE, enquanto um irmão e uma irmã da avó foram rotulados MHS. Surpreendentemente, estudos de DNA realizados em membros da família disponíveis descobriram recombinação entre os marcadores HS locus e RYR1, e nenhuma das 5 mutações específicas do gene RYR1 pôde ser identificada na família. Fagerlund et al. (1996) concluiu que, devido à heterogeneidade conhecida do MHS e à possível heterogeneidade do CCD, é possível que dois distúrbios independentes estivessem segregados na família.

Tobin et al. (2001) relatou o caso de um menino de 12 anos que teve um episódio de hipertermia maligna após anestesia geral para um braço fracturado. Oito meses depois, o garoto se apresentou após jogar em um jogo de futebol com hiperpirexia induzida pelo estresse, incluindo diaforese, fraqueza muscular e rigidez, atividade convulsiva, parada respiratória, fibrilhação ventricular, e acidose. O exame pós-morte não foi notável, mas uma mutação no gene RYR1 (180901.0004) foi identificada. O pai do paciente também carregava a mutação.

Manning et al. (1998) relatou 2 famílias com MHS. The proband in the first family had onset of an MH crisis at the age of 12 years while underwying ophthalmic surgery. Dez minutos após o início da anestesia com halotano e succinilcolina, a temperatura corporal subiu para 37,4 graus C, acompanhada por mioglobinúria, espasmo masseter e arritmia ventricular. O nível máximo de potássio foi de 4,8 mEq / l, e seu nível máximo de creatina quinase aumentou dramaticamente. O doente sobreviveu sem sequelas, embora a terapêutica com dantroleno não tenha sido administrada. O proband na segunda família teve uma crise de MH com halotano e succinilcolina durante a cirurgia ortopédica pela primeira vez aos 27 anos de idade. A temperatura máxima registrada durante a crise foi de 39.2 graus C. A duração da anestesia antes do desenvolvimento da crise de MH foi de 90 minutos. Outras características da crise incluíram espasmo masseter, taquipneia inadequada e taquicardia sinusal. A frequência cardíaca máxima foi medida a 150 bpm e o nível máximo de CK foi superior a 2.500 U/l. ambos os doentes tinham uma mutação no gene RYR1 (180901.0010).

Sambuughin et al. (2001) reported 2 unrelated families with MHS. The proband of 1 family developed life-threatening signs of MH when she was anesthetized for tonsillectomy at 9 years of age. A anestesia foi induzida com sódio tiopental e mantida com halotano. Na injecção de succinilcolina para facilitar a intubação da traqueia, a paciente desenvolveu rigidez muscular global, e sua boca não pôde ser aberta. Dois irmãos tiveram testes de contractura in vitro positivos, assim como o paciente. The proband in the second family developed signs of MH when she was anesthetized for maxillary-mandibular advancement-augmentation genioplasty at 15 years of age. A anestesia foi induzida com propofol e fentanilo, e a intubação nasotraqueal foi realizada após aplicação tópica de lidocaína; a anestesia foi mantida com isoflurano. Os sinais de HM desenvolveram-se entre 1 e 2 horas após a indução da anestesia. Subsequentemente, o proband e a sua irmã foram considerados como tendo respostas in vitro à cafeína e ao halotano inequivocamente MH-positivas. Membros afetados de ambas as famílias tiveram a mesma supressão de 3-bp no gene RYR1 (180901.0017).

Guis et al. (2004) relatou uma grande família na qual 17 pacientes foram diagnosticados com MHS por IVCT. A desordem foi herdada em um padrão autossômico dominante. A biópsia muscular mostrou uma presença inesperada de multimínicos em 16 dos 17 doentes (95%). Foram observadas lesões multimínicas em ambos os tipos de fibras tipo 1 e tipo 2. Não foram identificados núcleos centrais. A análise genética detectou heterozigosidade composta para 2 mutações missense no gene RYR1 (180901.0023 e 180901.0024) que segregou com o fenótipo da doença. Apenas 2 dos 17 doentes tiveram envolvimento muscular clínico. Guis et al. (2004) enfatizou que o fenótipo nesta família era muito diferente de qualquer fenótipo relatado, demonstrando uma ligação significativa entre MHS e miopatia multimínica.

Sambuughin et al. (2009) found that 3 of 6 African American men with exerional rabdomyolysis had putative mutations in the RYR1 gene. Rabdomiólise exercional foi definida como necrose muscular aguda com mialgias, músculo inchado, aumento da creatina cinase sérica e mioglobinúria após exercício físico extenuante. Todos os 6 doentes foram diagnosticados com HMS após o teste de contractura de cafeína e halotano na biópsia do músculo esquelético. Apenas 1 dos doentes teve um episódio clínico de hipertermia maligna durante a anestesia, mas não foi portador de uma mutação RYR1 patogénica. Os achados sugerem que pode haver uma relação entre rabdomiólise exercional e MHS, e Sambuughin et al. (2009) sugeriu que alguns doentes com rabdomiólise exercional inexplicada podem ter uma mutação no gene RYR1.

síndrome de King

King et al. (1972) relatou um grupo de doentes com miopatia e hiperpirexia maligna que também apresentavam anomalias físicas, incluindo estatura curta, criptorquidismo, pectus carinatum, lumbar lordosis, cifose torácica e facies incomuns. Eles notaram que esta forma de MH, denominada síndrome de King, provavelmente viria a atenção durante a cirurgia corretiva. King and Denborough (1973) described 4 unrelated boys with a slowly progressive myopathy, as well as ptosis, short stature, low-set ears, malar hypoplasia, skeletal deformities, and cryptorchidism. Todos foram identificados após episódios de hipertermia maligna em que três dos meninos morreram. A inteligência era normal nos quatro.

Isaacs e Barlow (1973) relataram uma família com a hereditariedade dominante de a hiperpirexia maligna e dismorfismo recursos incluídos escoliose, ptose, estrabismo, deslocamento dos ombros e patellas, pes cavus, deformidade pectus, QI abaixo da média, e elevação da creatina quinase.

Pinsky (1972) e Kaplan et al. (1977) noted that the dismorphic features of persons with King syndrome and malignant hyperpirexia resembled those observed in Noonan syndrome (163950).

McPherson and Taylor (1981) reported a case of King syndrome in a girl and noted that all earlier cases had been in men. Saul et al. (1984) relatou uma mulher afetada. Steenson e Torkelson (1987) relataram um caso da síndrome de King em que não havia nenhum pectus carinatum ou criptorquidismo; o paciente tinha atraso mental.

Isaacs and Badenhorst (1992) described what they referred to as King-Denborough syndrome in a white male teenager who from birth had been noted to have low-set-ears, high-arched palate, undescended testes, and bilateral pes cavus. O paciente teria tido febre alta inexplicável no período pós-operatório imediato após a cirurgia para testes não diagnosticados e pes cavus. Durante a tonsilectomia aos 14 anos de idade, o paciente teve uma crise hipertérmica. O exame físico na época mostrou deformidade pectus, cifoscliose, fissuras palpebrais, lábio superior longo, nariz protuberante e QI diminuído. A creatina quinase sérica foi aumentada, e a biópsia muscular mostrou uma variação no tamanho da fibra e algumas fibras regeneradoras. Estudos de tensão muscular confirmaram aumento da susceptibilidade à hipertermia maligna. A mãe do doente também tinha creatina quinase sérica aumentada, pés de arqueado elevado, e um teste de tensão muscular positivo.

Chitayat et al. (1992) described an isolated case in a 9-year-old boy who had, in addition to the usual features of the King syndrome, dilatation of the cardiac ventricles, aorta, and pulmonary artery. Embora se tenha pensado que ele tinha uma miopatia congênita e tinha aumento transitório nos níveis de creatina cinase durante a anestesia, hipertermia maligna não ocorreu. Chitayat et al. (1992) concluiu que as manifestações da síndrome de King podem resultar de diferentes miopatias congênitas e que em todos os casos há provavelmente um risco aumentado de hipertermia maligna.

Graham et al. (1998) revisou os casos de 14 pacientes previamente relatados e descreveu um novo paciente, uma menina de 7 anos, com a síndrome de King e os achados únicos de eventração diafragmática, medula espinhal amarrada, e paucidade grave de fibras do músculo esquelético tipo 2. Eles sugeriram que a síndrome de King representa um fenótipo que é comum a várias miopatias congênitas progressivas e diferentes. Graham et al. (1998) comentou que, embora haja uma considerável sobreposição com a síndrome de Noonan, nenhum Rei paciente com síndrome tinha sido relatados com o Noonan combinação de hypertelorism, epicanthic dobras, linfedema, sangramento diátese, e característico coração de defeitos.

D’Arcy et al. (2008) relatou uma mulher de 27 anos com síndrome de King-Denborough e suscetibilidade a hipertermia maligna. Ela nasceu no período após uma gravidez complicada pela diminuição dos movimentos fetais e apresentação breech. À nascença, ela era conhecida por ter hipotonia, ptose, palato de arqueado alto, filthrum proeminente e scafocefalia. O pai e o avô paterno tinham ptose congênita, mas nenhum outro sinal de doença neuromuscular. Ela foi submetida a cirurgia para ptose aos 2 e 9 anos sem complicações. A fraqueza facial e proximal dos membros tornou-se mais aparente com a idade, e ela desenvolveu cifoscoliose, facias miopáticas com a face mediana plana, columela proeminente, e pescoço webbed. Um EMG foi miopático e a creatina quinase sérica aumentou. Aos 15 anos de idade, ela desenvolveu hipertermia durante a cirurgia para reparação de escoliose, e testes musculares subsequentes confirmaram susceptibilidade à hipertermia maligna. A análise genética identificou uma mutação heterozigótica no gene RYR1 (k33e; 180901.0038), indicando que as mutações RYR1 são responsáveis por alguma proporção de doentes com esta síndrome.

Kalow (1970) relataram significativamente afectada tribo exibindo hereditariedade autossómica dominante de a hiperpirexia maligna e se refere a 11 outros casos de ocorrência familiar. Ele observou que a rigidez muscular é uma característica da síndrome.

McPherson and Taylor (1982) reported 12 Wisconsin families segregating MHS, some of which were extensively affected in a dominant pedigree pattern.

Ellis et al. (1978) e Nelson e Flewellen (1983) concluíram que a hipertermia maligna exibe herança multifactorial.

Denborough (1977) desenvolveu uma in vitro teste de contratura (IVCT) para a hiperpirexia maligna usando um pequeno segmento do músculo esquelético de pacientes. Cafeína, halotano, succinilcolina e aumento do potássio induziram contracções exageradas. Um fármaco do tipo dilantina inibiu a resposta do halotano e o tique basal in vitro, e presumivelmente poderia ter valor profiláctico in vivo. Denborough (1977) observou que o alto desperdício de CPK e de músculos foram úteis na identificação de pessoas subclínicas afetadas.

Ball and Johnson (1993) suggested that only about 50% of families with malignant hyperthermia have a mutation of the skeletal muscle RYR1 gene on 19q13.1-q13.2. Assim, testes pré-assintomáticos baseados em Marcadores de DNA podem ser oferecidos apenas a um número limitado de famílias onde a ligação com marcadores dessa região foi claramente demonstrada.

Hogan (1997) apontou que a normotérmica não exclui o diagnóstico de hipertermia maligna. Hipertermia pode ser um sinal tardio, como no proband descrito por Monnier et al. (1997).

Anetseder et al. (2002) proposed a minimally invasive test for susceptibility to malignant hyperthermia as a substitute for the contracture test, which requires an open muscle biopsia sample. Eles postularam que a injeção intramuscular de cafeína aumenta a pressão local de dióxido de carbono em indivíduos suscetíveis à hipertermia, mas não naqueles que não são aceitáveis ou em indivíduos saudáveis. Eles mediram a pressão do dióxido de carbono no músculo rectus femoris durante a estimulação local com injecções de cafeína em 12 doentes susceptíveis a hipertermia maligna, em 8 indivíduos não-receptíveis e em 7 controlos saudáveis. Observou-se uma separação limpa nos valores da pressão do dióxido de carbono entre indivíduos susceptíveis e não susceptíveis.

Monnier et al. (2005) relatou os resultados dos estudos de correlação realizados com dados moleculares, farmacológicos, histológicos e funcionais obtidos a partir de 129 famílias MHS confirmadas por IVCT e 46 potenciais famílias MHS. Uma análise molecular extensa identificou uma variante em 60% das famílias de MHS com testes positivos de IVCT. Using functional analysis, Monnier et al. (2005) atribuíram um papel causador a 7 mutações RYR1 que propuseram adicionar ao painel de mutações MHS utilizadas para ensaios genéticos. Os testes de fertilização in vitro em 196 doentes com MHS geneticamente confirmados resultaram em 99, 5% de sensibilidade. Diagnósticos IVCT-positivo / mutação-negativo foram estabelecidos em 3,1% dos 160 pacientes testados que não carregaram a mutação familiar, embora os autores sugiram a possibilidade de um segundo traço MHS em tais famílias.

Nelson and Flewellen (1983) observou que o dantroleno sódico é o principal agente terapêutico específico para a hipertermia maligna. O “Dantrium” pode ser administrado por via intravenosa. A administração Oral de dantroleno foi aprovada pela FDA para administração oral profiláctica antes da cirurgia. O dantroleno é utilizado para a espasticidade crónica e a sua eficácia na hipertermia maligna parece estar relacionada com a sua acção no músculo esquelético, onde associa o acoplamento excitação-contracção, provavelmente interferindo com a libertação de Ca(2+) do retículo sarcoplasmático.

Schmitt et al. (1974) relatou uma família na qual 2 crianças morreram de hiperpirexia maligna. A biópsia do músculo esquelético do Pai e do irmão do propositi mostrou uma diminuição da cinase do adenilato muscular (AK2; 103020). Schmitt et al. (1974) sugeriu que a hiperpirexia maligna pode desenvolver-se em doentes com diminuição do AK2 devido à incapacidade de regenerar o ATP. Em 3 sobreviventes de hipertermia maligna e em 5 parentes de sobreviventes que apresentaram um teste positivo de contractura de cafeína, Cerri et al. (1981) found no deficiency of muscle adenylate cyclase. Em contraste, Willner et al. (1981) found that the activity of adenylate cyclase and the content of cyclic AMP was anormally high in skeletal muscle of patients with malignant hyperthermia. Eles sugeriram que a modificação secundária da fosforilação proteica poderia explicar anomalias observadas da ativação da fosforilase e da função reticulum sarcoplasmática na desordem.

Observando que MHS no pig (ver MODELO ANIMAL) está ligado à glicose fosfato isomerase (GPI; 172400) que pertence a um grupo de ligação conservada em vertebrados, McCarthy et al. (1989, 1990) investigated human chromosome 19, which carries the GPI gene, in several families with MHS. Eles descobriram que o MHS está intimamente ligado ao CYP2A (122720) (lod máximo de 5,65 no theta = 0) e é flanqueado pelo APOC2 (608083) e Marcador de DNA S9. Os autores concluíram que tanto a HMS humana como suína são devidas a mutações em genes homólogos.

MacLennan et al. (1990) reported linkage of several MHS families to chromosome 19 markers, including markers within the RYR1 gene (lod score of 4.20) at a linkage distance of 0.0 cM. Os autores concluíram que o defeito básico no MHS reside no gene RYR1. Observando que o gene RYR1 mapeia para o cromossoma 19q, que é sinténico para o gene CANDIDATO por hipertermia maligna no cromossoma porcino 6, MacKenzie et al. (1990) also suggested that the RYR1 gene may be the cause of human MHS.

Heterogeneidade Genética

Em 3 famílias não relacionadas com MHS, Levitt et al. (1991) excluded linkage of the MHS phenotype to loci on 19T13.1, indicating genetic heterogeneity. Fagerlund et al. (1992) studied 8 Swedish MH families with respect to a BanI RFLP of the RYR1 gene (called by them CRC for calcium release channel of the sarcoplasmic reticulum). Três das famílias foram informativas para a ligação genética e duas delas mostraram recombinantes, indicando que a mutação nessas famílias não estava no gene RYR1. Deufel et al. (1992) and Iles et al. (1992) excluiu a ligação estreita com a RYR1 em 2 famílias bávaras de MHS com MHS e em 2 famílias adicionais de MHS, respectivamente. The work of Levitt et al. (1992) sugeriu que pelo menos 3 loci separados são responsáveis pela susceptibilidade à hipertermia maligna.

porque em alguns dados fenotípicos e genotípicos de genealogia são discordantes, Robinson et al. (2000) sugeriu que a susceptibilidade à hipertermia maligna é dependente dos efeitos de mais de um gene. Usando o teste de desequilíbrio de transmissão em um estudo de 130 famílias nucleares MH, eles avaliaram o envolvimento de 8 malignos hyperthermia candidato loci: RYR1, CACNA1S (114208), CACNA2D1 (114204), MHS4 (600467), MHS6 (601888), LIPE (151750), DM1 (160900), e “distrofina” (300377). Os autores concluíram que os resultados apontavam para a variação em mais de um gene como influenciando a susceptibilidade à MH em famílias individuais. Usando dados de estratificação familiar, Robinson et al. (2003) confirmou um papel na susceptibilidade do loci à HM nos cromossomas 5 e 7 em famílias associadas à RYR1, sendo a influência dos cromossomas 1 e 3 menos clara.

Em várias raças de suínos que exibiu a herança de hipertermia maligna, Otsu et al. (1991) e Fujii et al. (1991) identified an a615r mutation in the Ryr1 gene. Em 1 de 35 famílias canadenses com hipertermia maligna, Gillard et al. (1991) identified heterozygosity for the same mutation, which is a614r (180901.0001) in humans.

em doentes com hipertermia maligna, Manning et al. (1998) identificou 4 mutações adjacentes no gene RYR1: R2163C (180901.0010), R2163H (180901.0011), V2168M (180901.0013), e T2206M (180901.0014).

Monnier et al. (2005) identified 11 new variants in the RYR1 gene in affected members of families with MHS1. A maioria das mutações se agruparam nos domínios MH1 e MH2 do gene RYR1.

síndrome de King-Denborough

in a patient with King-Denborough syndrome, D’Arcy et al. (2008) identified a heterozygous mutation in the RYR1 gene (180902.0038).

Nelson e Flewellen (1983) citou uma frequência de hipertermia maligna de 1 em 15.000 anestésico administrações para crianças e 1 em cada 50.000 a 100.000 adultos.

a incidência Internacional de hipertermia maligna foi declarada por Hogan (1997) como sendo 1 em 50.000 anestésicos. As crianças apresentam um risco especial, com aproximadamente 1 em cada 5.000 a 10. 000 anestésicos pediátricos a utilizarem medicamentos de desencadeamento complicados pela hipertermia maligna. Uma maior incidência é encontrada em populações geograficamente definidas, tais como moradores do centro-norte de Wisconsin, habitantes aborígenes da Carolina do Norte, habitantes do Vale em partes da Áustria, e descendentes de colonos em Quebec.

Ohnishi and Ohnishi (1994) edited a comprehensive multi-authored treatise on Maligne hyperthermia. A história da Associação maligna de hipertermia dos Estados Unidos e da Associação maligna de hipertermia Britânica foi recontada em capítulos separados.

A a hipertermia maligna, que ocorre sobre a base de um defeito genético de suínos Landrace não é apenas clinicamente idênticos, com o ser humano síndrome, mas também idênticos em muitas das características bioquímicas (Britt e Kalow, 1970). Smith and Bampton (1977) concluded that the maligno hyperthermia syndrome is autosomal recessive in pigs.

Foster et al. (1989) mostraram que o retículo sarcoplasmático de músculo de suínos com a susceptibilidade para a hiperpirexia maligna foi deficiente em inositol 1,4,5-trisphosphate fosfatase, o que leva a altas concentrações intracelulares de inositol 1,4,5-trisphosphate fosfatase e iões de cálcio. O halotano inibiu a enzima e aumentou ainda mais as concentrações de inositol mioplasmático 1, 4, 5-trisposfato e iões de cálcio, o que produziu as características clínicas da hiperpirexia maligna.