sindromul Simpson-Golabi-Behmel
în contrast puternic cu sindroamele umane care produc rinichi subdezvoltați, pacienții cu sindrom Simpson-Golabi-Behmel (SGBS; OMIM 312879) dezvoltă displazie chistică renală din supraaglomerarea ureterelor și a canalelor de colectare. Acest sindrom legat de X este cauzat de mutații ale genei glypican-3 (GPC3), care codifică un proteoglican sulfat de haparan.215 aceste mutații sunt de obicei microdeleții care cuprind unul sau mai mulți dintre cei opt exoni și se preconizează că nu vor produce proteine funcționale. Pierderea expresiei GPC3 provoacă o creștere excesivă peste percentila 97, statură înaltă, față” grosieră”, sfârcuri supranumerare, defecte cardiace congenitale, hipotonie musculară generalizată și MCDK. Există un risc crescut de neoplazie în copilărie, în special tumora Wilms.216 proteoglicanii sulfat de haparan de suprafață celulară, cum ar fi GPC3, sunt bine cunoscuți pentru rolul lor în controlul creșterii, acționând ca co-receptori pentru semnalizarea factorului de creștere (vezi Fig. 5-5).217
pierderea Gpc3 la șoareci recapitulează unele dintre caracteristicile cheie ale SGBS, inclusiv creșterea excesivă și rinichii displazici chistici.218 dezvoltarea rinichilor este accelerată în stadii incipiente, când șoarecii Gpc3-null prezintă rinichi mai mari, cu un număr crescut de ramuri ale mugurilor ureterici. Formarea corectă a structurilor mezenchimale se condensează la locurile vârfurilor mugurilor ureterici, iar rinichii par maturi pentru vârsta lor gestațională. Creșterea excesivă a rinichiului pare să fie determinată de creșterea proliferării mugurelui ureteric, prin faptul că nivelul proliferării celulelor mezenchimale nu diferă de rinichii de tip sălbatic. Mai târziu în dezvoltare (E16.5), când rinichiul ar fi trebuit să se organizeze în cortex și compartimente medulare, rinichii mutanți nu conțin un sistem de colectare medular recunoscut. În schimb, numeroase chisturi ocupă spațiul medular, care degenerează rapid din cauza creșterii morții celulare prin apoptoză.219 supraaglomerarea ureterului și formarea chisturilor medulare par a fi un efect autonom celular al pierderii Gpc3 în canalele de colectare, deși este exprimat și în mezenchimul metanefric.218
SGBS are o asemănare puternică cu un alt sindrom de creștere excesivă, Beckwith-Wiedemann (OMIM 130650), care este asociat cu pierderea amprentării mai multor gene, inclusiv factorul de creștere asemănător insulinei IGF2 (revizuit în Li și colab.220). Acest sindrom are ca rezultat, de asemenea, rinichii măriți și tumora Wilms; prin urmare, etiologia SGBS a fost inițial ipotezată a fi legată de semnalizarea IGF2. S-a propus ca GPC3 să servească drept regulator negativ al semnalizării IGF2 prin concurența pentru legarea IGF2 cu receptorul său.215 în absența GPC3, semnalizarea IGF2 ar fi îmbunătățită și supraaglomerarea ar avea loc într-o paradigmă similară cu cea a șoarecilor care supraexprimă IGF2.221 cu toate acestea, numeroase studii au contrazis această ipoteză demonstrând că GPC3 nu afectează în mod direct calea de semnalizare IGF.218,222,223 în schimb, se pare că modulează căi alternative de semnalizare importante pentru dezvoltarea rinichilor.
semnalizarea factorului de creștere prin proteine mediate de sulfat de haparan, cum ar fi Gpc3, este critică pentru dezvoltarea renală, deoarece un șoarece knockout pentru o enzimă care catalizează formarea proteoglicanilor sulfat de haparan, sulfat de haparan–2-sulfotransferază, prezintă ageneză renală bilaterală.224 ureterul crește și invadează mezenchimul metanefric, dar nu se ramifică. Acest fenotip ar putea fi mediat parțial prin interacțiunea semnalizării Gpc3 și FGF.223 În sprijinul acestui fapt, șoarecii Fgf10-null prezintă displazie medulară.225 în timp ce majoritatea proteinelor care conțin sulfat de haparan s–au dovedit a activa semnalizarea Fgf, Gpc1 poate inhiba semnalizarea Fgf într-o manieră dependentă de sulfat de haparan.226 prin urmare, un mecanism similar ar sugera că pierderea Gpc3 în SGBS ar spori semnalizarea Fgf și ar promova în continuare creșterea și ramificarea ureterului. Acest lucru pare probabil, deoarece adăugarea unui FGF similar, Fgf7, la Explantele renale Gpc3-null E12.5 stimulează formarea punctului de ramură a ureterului de patru ori peste tipul sălbatic.219 astfel, supraaglomerarea ureterului și formarea chisturilor la pacienții cu SGBS pot apărea, în parte, din cauza semnalizării crescute a FGF.
un alt factor de creștere care este probabil afectat la pacienții cu SGBS este familia proteinelor morfogenetice osoase (BMP). Pierderea unei copii a genei Bmp4 provoacă un fenotip displazic medular similar cu SGBS, 227 și combinarea acestor șoareci cu o alelă Gpc3-null are ca rezultat defecte ale membrelor mai severe și mai penetrante care nu au fost observate la niciunul dintre mutanți individual.228 explante renale embrionare și culturi de celule de conductă colectoare de la șoareci Gpc3-null nu mai sunt capabili să răspundă corect la BMP, coroborând ideea că Gpc3 este implicat în calea de semnalizare Bmp.219 pierderea unei copii a unei gene Bmp similare, Bmp2, combinată cu alela Gpc3-null are ca rezultat creșteri sinergice ale proliferării mugurilor ureterici.229 la acești șoareci, pierderea Gpc3 scade nivelurile de smad1 fosforilat receptor, sugerând că Gpc3 activează calea Bmp la nivelul interacțiunii ligand-receptor. Aceste date implică faptul că ipoteza că glypicanii acționează ca co-receptori pentru a promova semnalizarea Bmp în Drosophila poate fi, de asemenea, adevărat pentru rinichiul vertebrat.S-a demonstrat că 230
Glypicanii reglează sistemele de semnalizare Wnt și hedgehog în Drosophila.231.232 sistemul de semnalizare Wnt este afectat la șoarecele Gpc3-nul, iar supraexprimarea Gpc3 în celulele mezoteliomului are efectul opus.233 este tentant să speculăm că Gpc3 modulează activitatea Wnt11 în vârfurile ureterului ramificat pentru a controla creșterea și ramificarea, așa cum se întâmplă atunci când se controlează polaritatea celulară la peștele zebră.234 un mecanism de acțiune la fel de probabil este că Gpc3 participă la semnalizarea ariciului. Factorul de creștere Sonic hedgehog este puternic exprimat în canalele de colectare medulare, iar ștergerea Shh provoacă o întrerupere similară a maturării medulei renale.100 Drosophila glypican Dally-like este necesar pentru transducția semnalului ariciului în amonte sau la nivelul receptorului; prin urmare, este posibil ca semnalizarea ariciului deficitară între ureter și mezenchimul medular să declanșeze apoptoza și formarea chisturilor în medulla pacienților cu SGBS.219,235