cazul
pacientul este o femeie de 69 de ani cu adenocarcinom pulmonar metastatic care progresează în ciuda tratamentului cu erlotinib. Ea a fost diagnosticată în septembrie 2016 cu noduli pulmonari bilaterali răspândiți, leziuni osoase sclerotice și metastaze cerebrale. O biopsie inițială ghidată CT a masei lobului superior stâng a arătat adenocarcinom pulmonar primar, care a fost confirmat prin testarea standard a reacției în lanț a polimerazei pentru a avea o mutație de ștergere a exonului 19 EGFR.
pacientul a fost tratat cu radioterapie paliativă pe întregul creier și apoi a început terapia de primă linie cu erlotinib pe 11/16/16 ca parte a brațului de control al studiului BMS-370 (NCT02574078). Boala ei a rămas stabilă timp de 14 luni, cu efecte secundare ușoare, inclusiv greață, vărsături, diaree, scădere în greutate și edem al extremităților inferioare. Ea a dezvoltat în cele din urmă progresia lentă a mai multor leziuni pulmonare și a avut recurența durerii toracice pleuritice simptomatice, în ceea ce privește progresia bolii. Datorită ratei ridicate a mutațiilor EGFR T790M observate la această populație, placa tumorală toracică a recomandat testarea genomică pentru această modificare. Biopsia tisulară a fost considerată dificilă din cauza dimensiunii reduse a nodulilor pulmonari difuzi și a riscului ridicat de pneumotorax, astfel încât a fost recomandată testarea ADN–ului fără celule circulante (cfDNA).
determinarea prezenței unei mutații T790M
a fost suspectată o mutație T790M, deoarece acestea apar la aproximativ 60% dintre pacienții tratați cu inhibitori de tirozin kinază EGFR de primă generație (TKI). În timp ce rezistența TKI se poate dezvolta printr-o serie de mecanisme diferite-inclusiv transformarea în cancer pulmonar cu celule mici, amplificarea MET și mutații pik3ca în aval-mutațiile T790M sunt cel mai comun mecanism de rezistență. Pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) cu mutații EGFR Activatoare răspund de obicei bine la terapia inițială cu TKI în primii 1 până la 2 ani de tratament.
după această perioadă, rezistența se dezvoltă frecvent, cu progresie identificabilă a bolii. Pacienții pot răspunde din nou la terapia TKI după o pauză de la terapia vizată; cu toate acestea, majoritatea vor trebui în cele din urmă să treacă la alte terapii sistemice.
biopsia repetată la momentul progresiei detectează mutații de rezistență T790M dobândite în exonul 20 în aproximativ jumătate din toate cazurile. Cu toate acestea, biopsiile tisulare la momentul progresiei sunt adesea dificil de obținut la pacienții cu boală avansată. Acesta a fost cazul acestui pacient: biopsia tisulară a fost considerată dificilă din cauza funcției pulmonare slabe și a dificultăților tehnice cu obținerea unui țesut adecvat. Acest lucru ne-a restricționat capacitatea de a identifica prezența mutației T790M prin biopsie tisulară și secvențiere directă a ADN-ului. Cu toate acestea, studii recente arată că T790M poate fi identificabil prin cfDNA. În cazurile în care a fost prezentă o mutație inițială de activare a EGFR, mutațiile T790M au fost identificate prin cfDNA în aproximativ 30% până la 40% din cazuri. Cu toate acestea, au fost raportate rate de discordanță de 20% până la 30% atunci când se compară testarea cfDNA cu testarea pe bază de țesut. Cele mai recente orientări ale Societății Americane de Oncologie Clinică pentru testarea moleculară privind testarea cfDNA afirmă că cfDNA poate fi utilizat pentru a identifica mutațiile EGFR în cazurile de carcinom pulmonar cu progresie pe TKIs; cu toate acestea, dacă rezultatele plasmatice sunt negative, atunci ar trebui urmărită testarea probelor de țesut.
după examinarea cazului la thoracic tumor board, recomandarea a fost obținerea testelor cfDNA pentru analiza mutației T790M. Acest lucru a fost efectuat și nu a evidențiat prezența unei mutații EGFR T790M. Datorită suspiciunii ridicate pentru prezența acestei mutații, Consiliul tumoral molecular a revizuit, de asemenea, cazul și a recomandat cu tărie biopsia tisulară. Repetarea biopsiei a fost dificilă din cauza bolii progresive și a modelului militar al nodulilor pulmonari difuzi. Cu toate acestea, biopsia ghidată CT cu succes a obținut o probă mică de țesut. Datorită specimenului tumoral limitat disponibil, testarea polimorfismului lungimii fragmentului de restricție (RFLP) a fost recomandată față de alte teste pentru a testa T790M.
ceea ce testul a arătat
RFLP sunt secvențe de ADN marker molecular specifice pentru anumite endonucleaze de restricție. Diferențele în probele de ADN omoloage pot fi identificate prin prezența fragmentelor de ADN de lungimi diferite în urma digestiei. În cazul mutației T790M în exonul EGFR 20, endonucleazele de restricție sunt specifice pentru secvența CATG a alelei mutante T790M cu o substituție de bază de la C la T în poziția a treia, care nu este prezentă în alela de tip sălbatic. Aceste produse fragmentare sunt apoi evaluate prin sonde RFLP care sunt etichetate secvențe de ADN care hibridizează cu fragmentele de ADN după separare prin electroforeză în gel, care apoi se corelează cu identificarea secvenței mutante. RFLP este benefic prin faptul că, în general, poate fi efectuat în mod fiabil în situațiile în care secvențierea directă a ADN-ului poate avea o rată de detecție scăzută, ca atunci când proba tumorală poate fi mică și contaminată cu țesut normal sau fibroză sau când < 30% din ADN-ul din probă este mutat.
cum testarea RFLP Managementul informat la acest pacient
Osimertinib este un TKI de a treia generație care este foarte selectiv pentru mutațiile EGFR T790M față de EGFR de tip sălbatic. Se leagă covalent de reziduul cisteină-797 al situsului de legare EGFR și a demonstrat activitate clinică în NSCLC mutant EGFR T790M. Medicamentul a primit aprobarea US Food and Drug Administration în noiembrie 2015 pentru pacienții cu NSCLC T790M pozitiv care au progresat pe alte terapii TKI EGFR. Liniile directoare ale rețelei naționale cuprinzătoare de Cancer (NCCN) oferă o recomandare de categoria 1 Pentru osimertinib pentru pacienții cu terapie TKI EGFR anterioară și o mutație cunoscută T790M cu progresie cerebrală sau altă boală simptomatică. Aceasta s-a bazat în mare parte pe rezultatele studiului AURA2 de fază II, care a demonstrat o rată de control a bolii de 92%, cu o supraviețuire mediană fără progresie de 8,6 luni, la pacienții care au progresat în tratamentul anterior cu EGFR TKI. Ghidurile NCCN au fost actualizate recent pentru a include osimertinib (recomandare de categoria 1) la pacienții netratați anterior cu NSCLC metastatic care adăpostesc orice mutație sensibilizantă EGFR pe baza rezultatelor studiului FLAURA. În ciuda activității în boala mutantă T790M, dovezile recente sugerează că rezistența la TKI de generația a treia se poate dezvolta după 6 până la 17 luni prin mutația C797S, provocând pierderea situsului de legare covalentă TKI. Totuși, osimertinib rămâne standardul de îngrijire pentru NSCLC care adăpostește o mutație T790M.
rezultatul acestui caz
odată ce o mutație T790M a fost confirmată prin testarea RFLP, osimertinib a fost început la 05/13/18. Din acel moment, pacientul se descurcă bine și tolerează terapia, fără efecte adverse semnificative. Repetarea scanărilor CT după finalizarea a 4 luni de tratament arată că ea răspunde în prezent la terapie, cu o reducere generală a sarcinii tumorale, în concordanță cu boala stabilă.
dezvăluirea financiară:Doamna Wynja, Doamna Hove și Dr.Powell nu au niciun interes financiar semnificativ sau altă relație cu producătorii sau furnizorii menționați în acest articol.
1. Zou B, Lee VHF, Chen L, și colab. Descifrarea mecanismelor mutației T790M dobândite după inhibitori EGFR pentru NSCLC prin simulări computaționale. Sci Rep. 2017; 7: 6595.
2. Sequist LV, Waltman BA, Dias-Santagata D, și colab. Evoluția genotipică și histologică a cancerelor pulmonare dobândind rezistență la inhibitorii EGFR. Sci Transl Med. 2011; 3:75ra26.
3. Yu HA, Arcila ME, Rekhtman N și colab. Analiza probelor tumorale la momentul rezistenței dobândite la terapia EGFR-TKI la 155 de pacienți cu cancer pulmonar EGFR-mutant. Res.2013;19:2240-7.
4. Kawada I, Soejima K, Watanabe H și colab. O metodă alternativă pentru screeningul mutației EGFR utilizând RFLP la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici. J Thorac Oncol. 2008;3:1096-103.
5. Demuth C, Madsen AT, Weber B și colab. Mutația de rezistență T790M în EGFR se găsește numai în cfDNA de la pacienții cu NSCLC tratați cu erlotinib care au avut o mutație EGFR Activatoare înainte de tratament. Cancer BMC. 2018;18:191.
6. Sundaresan TK, Sequist LV, Heymach JV și colab. Detectarea T790M, mutația EGFR de rezistență dobândită, prin biopsie tumorală versus analize neinvazive pe bază de sânge. Res.2016;22:1103-10.
7. GP Kalemkerian, Narula N, Kennedy EB și colab. Ghid de testare moleculară pentru selectarea pacienților cu cancer pulmonar pentru tratamentul cu inhibitori de tirozin kinază vizați: Societatea Americană de Oncologie Clinică aprobarea Colegiului patologilor americani/Asociația Internațională pentru studiul cancerului pulmonar/Asociația pentru Patologie Moleculară actualizarea ghidului de practică clinică. J Clin Oncol. 2018;36:911-9.
8. Nu există autori enumerați. Polimorfismul lungimii fragmentului de restricție. Exp Clin Immunogenet. 1990;7:1-84.
9. Saad N, Poudel A, Basnet A, Gajra A. Receptorul factorului de creștere Epidermal T790M cancer pulmonar metastatic, fără celule mici, pozitiv la mutație: concentrați-vă pe osimertinib (AZD9291). Onco Țintește Acolo. 2017;10:1757-66.
10. Rețeaua națională cuprinzătoare de Cancer (NCCN). NCCN ghiduri de practică clinică în oncologie:cancer pulmonar cu celule mici. Versiune 14.2017. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf. Accesat La 17 Septembrie 2018.
11. Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, și colab. Osimertinib în cancerul pulmonar avansat, altul decât cel cu celule mici, mutant cu EGFR netratat. N Engl J Med. 2018;378:113-25.