poté, co se objevila v několika hrách, se Tierney přestěhovala do Los Angeles v Kalifornii v roce 1987, kde její velkou přestávkou byla role v Disneyho filmu Student Exchange. Tierney je první hlavní role ve filmu byl v nízkorozpočtovém nezávislém filmu s názvem Mrtvé Ženy v Prádle, který byl natočen za 24 dní. Navzdory tomu, že film obdržel vydání DVD v roce 2005, film ještě nedostal divadelní vydání.
Tierney měl počet malých rolí ve filmu a televizi a co-hlavní roli v 704 Hauser, krátký-žil 1994 spin-off ze Všech v Rodině, ale první obdržel pravidelné národní expozice s její vedoucí roli v sitcomu NewsRadio od roku 1995 do roku 1999. Zatímco část NewsRadio obsazení, Ona také hrála v několika úspěšných filmech pozdní 1990 a brzy 2000s takový jako Primal Fear, Liar Liar, primární barvy, síly přírody a vítejte v Mooseport.
poté, co byl NewsRadio zrušen, Tierney se rozhodl nehrát v jiném sitcomu:
hen NewsRadio bylo zrušeno, … Říkal jsem si, že pro mě už asi něco podobného nebude… Takže, když volal ER … to byl způsob, jak zůstat, který by pro mě zůstal zajímavý.
Od roku 1999 do roku 2008, Tierney hrál Sestra Abigail „Abby“ Lockhart na ER, znak, který začal jako host v listopadu 1999 a pak rozšířil v únoru 2000 na plný úvazek pravidelné roli jako sestra na POHOTOVOSTI a později po ukončení lékařské fakulty, lékař. Ona byla smířena s ní NewsRadio co-star Khandi Alexander, který v té době také měl periodickou roli na ER. Během roku, Tierney práce na POHOTOVOSTI jí vynesl Cenu Emmy nominace, uznání, že kredity do „šťavnaté“ příběh oblouk představovat Sally Field jako Lockhart matka Maggie Wyczenski, kdo má bipolární poruchu.
Tierney v dubnu 2008 potvrdila, že opustí ER krátce po začátku patnácté sezóny show. V říjnu 2008 se v seriálu objevila po téměř 10 sezónách. Ke konci poslední sezóny se vrátila, aby se objevila v jedné další epizodě později v roce 2009.
Tierney je nejvyšší-profil filmu, přičemž je součástí ER obsazení bylo v roce 2002 film Nespavost, který režíroval Christopher Nolan. Téhož roku, ona také hrála ve Skotsku, Pa. kde ztvárnila postavu Lady Macbeth, kterou pro ni speciálně napsal Billy Morrissette, její manžel v té době. Kritici ji za její výkon ocenili. Ona také spolupracovala s NewsRadio spisovatel Joe Furey pro speciální „Práce s Joe Furey“ featurette pro Furey je film Láska a Podpora.
v roce 2004 vyhrál Tierney turnaj druhé sezóny Bravo ‚ s Celebrity Poker Showdown proti Lauren Grahamové, která měla hostující roli ve čtvrté sezóně NewsRadio. Tierney se vrátil na jeviště v květnu 2006 ve vzhledu naproti Eric McCormack v Off Broadway premiéře Some Girl(s). Objevila se také ve filmech Semi-Pro z roku 2008, Baby Mama, the Go-Getter a Finding Amanda. Tierney také hrál roli Laurel v Off Broadway hře tři změny s Dylanem McDermottem od 16. září do 4. října 2008.
Tierney se vrátil do televize a hrál periodickou postavu Kelly McPhee v seriálu FX Rescue Me v 2009 a 2011 během své poslední sezóny. Nahradila Joely Richardsonovou jako hlavní ženskou roli televizního seriálu ABC The Whole Truth z roku 2010 poté, co Richardson odešla trávit více času se svou rodinou. Tierneyho role v show, právní drama produkované Jerrym Bruckheimerem, označila její návrat do televize po zotavení z operace prsu a léčby rakoviny. ABC zrušila celou pravdu po čtyřech epizodách kvůli nízkým hodnocením.
v roce 2010 se Tierney stal členem newyorské experimentální divadelní společnosti The Wooster Group. Vystupovala spolu s Frances Mcdormandovou v remounting of North Atlantic 2010 skupiny Wooster, režie Elizabeth LeCompte. V letech 2016-2019 hrála feministku Germaine Greere v Radniční aféře, také v režii LeCompte. Tierney sama vymyslela myšlenku této hry, která obnovuje drsnou debatu o osvobození žen, kterou Norman Mailer uspořádal s významnými feministkami v roce 1971.
V únoru 2011, Tierney debutovala v Gate Theatre v Dublinu premiéra Yasmina Reza Bůh Masakru (překlad Christopher Hampton) vedle Ardal O ‚ hanlon. Také v roce 2011 se Tierney objevila v jedné epizodě The Office (S8E9: paní Kalifornie) jako manželka Roberta Kalifornie.
v září 2012 začala Tierney periodickou roli v právním dramatu CBS The Good Wife, kde hrála Maddie Haywardovou. V roce 2013 se Tierney připojila k obsazení Showtime The Affair a hrála Helen Sollowayovou, za kterou v roce 2016 získala cenu Zlatý glóbus.
V roce 2018, Tierney hrál s Steve Carell a Timothée Chalamet ve tmě rodinné drama film Krásný Chlapec, na základě monografie stejného jména David, Který. V roce 2019, Tierney se objevil ve Zprávě jako „intenzivní, řízený, poněkud mstivý Protiteroristické expert odhodlaný dostat za jakýkoli program, který slibuje, že informace, které bude zastavit další útok z děje.“.
V roce 2019, Tierney vznikl hlavní roli Elizabeth v Západním Pobřeží premiéra Jen Silverman je hrát Čarodějnice v Geffen Playhouse, režie: Marti Lyonu.
v březnu 2020 se Tierney připojil k obsazení amerického rustu Showtime.
v říjnu 2020 se Tierney připojil k obsazení Showtime ‚ s Your Honor.