Předefinování diagnostická kritéria pro CHOPN

Pulmologem James Crapo může být polo-důchodu, ale to nezastavilo ho z pokusu o převrat na poli chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN). Na 76, Crapo zůstává, co-ředitel masivní observační studie kuřáků ve Spojených Státech nazývá COPDGene, které on a jeho kolegové začali před 12 lety na Národní Židovské Zdraví v Denveru, Colorado. Od roku 2008 vědci COPDGene pracovali na definování spektra onemocnění, které vedou k CHOPN sledováním zdraví a genetiky více než 10 000 současných i bývalých kuřáků. Hlavním cílem výzkumníků je pochopit, proč se nemoc rozvíjí pouze u některých lidí. Ale po cestě, data je vedla k závěru, že současná definice nemoci je příliš úzká. Pokud jde o Crapo, musí být zcela přepsán.

Od pozdní 1990, CHOPN byla diagnostikována podle kritérií vyvinut Globální Iniciativy pro Chronickou Obstrukční Plicní Nemoc (GOLD). Lékaři zakládají své diagnózy na člověka příznaky — přetrvávající kašel, těžká produkci hlenu a dušnost — stejně jako jejich expozice rizikovým faktorům jako je kouření a výsledky testu funkce plic, tzv. spirometrie, který měří, kolik vzduchu se člověk nemůže nutit. Skóre plicní funkce musí být pod určitou prahovou hodnotou, aby mohla být osoba diagnostikována CHOPN.

problémem je, že existuje obrovské množství lidí, kteří mají příznaky CHOPN, a jasné známky zánětu dýchacích cest a plicního poškození na počítačová tomografie (CT) zobrazovací, ale jejichž plic-funkční testy ukazují, že jsou zdravé. V kohortě COPDGene mělo téměř 40% lidí, kteří nesplnili definici CHOPN, když se připojili ke studii, pozdní stadium onemocnění o pět let později1.

„Mnoho kuřáků jsou příznačné i přes normální funkce plic — neměly by být považovány za zdravé,“ říká Frits Franssen, plicní lékař a výzkumník na Maastricht University Medical Center v Nizozemsku. „Všichni víme, že existují pacienti, kteří mají spíše závažný emfyzém, ale normální spirometrii, a je to výzva klasifikovat tyto pacienty.“Bez formální diagnózy CHOPN jsou tito lidé vynecháni z klinických studií. Lékaři nemají důkazy, které potřebují, aby těmto pacientům řekli, co mají očekávat, a aby si vybrali nejlepší léčbu. Lékaři obvykle léčí příznaky, často se stejnými léky používanými pro CHOPN, ale aniž by věděli, na jaký biologický proces se zaměřují nebo zda léky budou mít dlouhodobé přínosy.

Crapo si myslí, že nejlepším způsobem, jak zajistit, aby tito pacienti byli diagnostikováni a mohli se účastnit klinických studií, je zavedení nových podtypů CHOPN. To vyžaduje nová diagnostická kritéria. V listopadu 2019, on a kolem 100 dalších vědců navrhla revidovaný systém pro diagnózu CHOPN, který bere v úvahu plic, zánět a poškození tkáně zachycené s CT, a používá širší definice abnormální plicní funkce, kromě stávajících kritérií historii kouření a zobrazování příznaky disease2. Rozšířená kritéria by zvýšila počet lidí ve Spojených státech s diagnózou CHOPN o 5-10 milionů, říká Crapo.

Bez důkazů o tom, jak nejlépe k léčbě těchto pacientů, je nepravděpodobné, že ZLATO bude přijetí nových kritérií v plné výši, říká Meilan Han, pulmologem a výzkumný pracovník na University of Michigan v Ann Arbor, kdo je jak COPDGene vyšetřovatel a člen ZLATÉ vědeckého výboru. Přesto většina výzkumníků CHOPN přicházejí kolem k myšlence, že existuje skupina lidí, že výzkum již dlouho přehlíženy. „Máme tyto symptomatické pacienty se skutečným problémem, který nemá jméno, ať už mají CHOPN nebo ne,“ říká Han.

ZLATÝ standard

CHOPN byl poprvé definován v pozdní 1950, ale to bylo do značné míry opomíjeny vědci až 1990. Postoj k pacientům byl, „přestat kouřit“, Crapo říká. Jediné dostupné léky byly vypůjčeny z astmatu. Takže v roce 1997, skupina pneumologii vědci, jakož i zástupci ze Světové Zdravotnické Organizace a AMERICKÉ Národní Srdce, Plic a Krve Institut, tvořil ZLATO jako způsob, jak zvýšit povědomí o CHOPN, standardizovat diagnostiku a podporu výzkumu v oblasti prevence a léčby.

spirometry byly již v té době používány pro stavy, jako je astma, a staly se nástrojem volby k určení, zda bylo dýchání člověka zablokováno. Spirometr je v podstatě sada trubek připojených k senzorům, které měří proudění vzduchu. Pro testování CHOPN je člověku řečeno, aby naplnil plíce a násilně dýchal do spirometru, který měří množství vytlačeného vzduchu.

K určení, zda je dýchací cesty jsou ucpány, lékaři porovnat množství vzduchu pacient může sfouknout za jednu sekundu, se nazývá usilovného výdechu (FEV1), aby celkový objem vzduchu, které mohou vydechnout, známý jako vitální kapacity (FVC). Podle GOLD může být osoba diagnostikována CHOPN, pokud je poměr FEV1 k FVC nižší než 0,7-což znamená, že osoba vydechne méně než 70% vzduchu v plicích za jednu sekundu.

American College of Physicians, US Food and Drug Administration a European Medicines Agency přijaly kritéria GOLD. Crapo je však nazývá „zlatými pouty“, protože přísné omezení diagnózy vylučuje dvě populace pacientů.

za Prvé, tam jsou ti, kteří zažívají epizody intenzivní příznaky tzv. exacerbace, ale projít spirometrie test s vlajícími prapory. Han je vedoucí projektu, tzv. populačních skupin a průběžné měření výsledků v CHOPN, studie, která zjistila, že tato skupina lidí má dýchací cesty zahušťování na CT vyšetření a že jejich symptomy jsou podobné těm, které byly pozorovány u lidí s první nebo druhou fázi COPD3.

druhé skupiny odešel také má symptomy, exacerbace a nízké FEV1, ale z nějakého důvodu, celkový objem plic lidí v této skupině je také nízká, že jejich spirometrie poměru vyšším než 0,7. Toto je označováno jako zachovalá poměr narušená spirometrie, nebo hranol. Postižení jsou náchylní k příznakům, jako je dušnost a kašel, které mohou narušovat normální fyzickou aktivitu, jako je chůze. Mají také vyšší riziko úmrtí ve srovnání s lidmi s normálními hodnotami FEV1. Lidé mohou mít PRISm z různých důvodů, ale po dlouhou dobu se předpokládalo, že většina měla fibrotické plicní onemocnění.

studie COPDGene vyloučila jedince s jakýmkoli fibrotickým plicním onemocněním. To umožnilo výzkumníkům provádět dlouho-termín, podrobné srovnání zdraví kuřáků, kteří padli do PRISm group s těmi, kteří se setkali ZLATO kritéria nebo měl normální spirometrie. Účastníci měli klinická vyšetření, spirometrické testy, CT vyšetření plic a krevní testy při počátečním hodnocení a poté znovu o pět let později. Cílem bylo najít geny nebo klinické rysy, které by mohly pomoci předpovědět, u kterých kuřáků se vyvine CHOPN a jak rychle bude postupovat.

ukázalo se, že aktuální spirometrie-na základě opatření, které se používají pro diagnostiku nebyly nejsilnější prediktory zhoršení nemoci a smrti, říká John Hokanson, kdo je vedoucí epidemiologie pro COPDGene, a založené na Colorado School of Public Health v Aurora. Analýza jeho týmu odhalila, že CT důkaz emfyzému (stav, při kterém jsou poškozeny vzduchové vaky plic)a zánět v dýchacích cestách byly nejlepšími prediktory progrese onemocnění a úmrtnosti4. Čím rozsáhlejší je zánět dýchacích cest, emfyzém nebo obojí, tím je pravděpodobnější, že nemoc člověka bude postupovat nebo že zemře, bez ohledu na spirometrické hodnoty.

Lidé s příznaky rozedma plic tendenci následovat klasické trajektorie CHOPN: první rozvojových nízké spirometrie poměr, ale s normální FEV1, pak přechodem na full-foukané onemocnění. Lidé s CT důkazem zánětu dýchacích cest, nicméně, měl úplně jiný průběh nemoci. Polovina z nich již měla CHOPN, jak je definováno zlatem. Druhá polovina začala PRISm a po pěti letech se téměř 30% vyvinulo ve stadiu 2, 3 nebo 4 CHOPN-přeskočení nejranější fáze, která by byla identifikována spirometrií. Důležité je, že hranol u těchto lidí nebyl výsledkem fibrózy nebo jiného stavu-což naznačuje, že proces onemocnění, který vedl k CHOPN, probíhal roky předtím, než dostali oficiální diagnózu.

když poprvé viděl data, Crapo řekl epidemiologickému týmu: „Ach můj Bože, právě jste změnili diagnózu CHOPN.“Vědci odhalili podstatnou skupinu lidí, kteří nesplňují současnou definici CHOPN, ale přesto jsou vystaveni vysokému riziku úmrtí na tuto nemoc. Myslí si, že tito lidé by měli být identifikovány a léčit co nejdříve — a to nejlepší způsob, jak to udělat, je vytvořit několik kategorií CHOPN definována kombinací příznaků, CT, expozice rizikovým faktorům, a nízké FEV1 nebo FEV1:FVC poměr.

smíšené reakce

Crapo není sám, kdo si myslí, že diagnóza CHOPN potřebuje revamp. „Neměl jsem problém najít dalších 100 autorů, které bych dal na papír,“ říká. Existují však pochybnosti o tom, zda je návrh COPDGene nejlepší cestou vpřed.

i někteří spoluautoři návrhu zdůrazňují, že je třeba upřesnit. „Nemyslím si, že naše navrhovaných diagnostických kritérií je konečný nejlepší klasifikace,“ říká Edwin Silverman, pulmologem na Brigham a Ženské Nemocnice v Bostonu, Massachusetts, a COPDGene co-ředitel. Jak se tým COPDGene dozví více o biologii za vzory, které vidí, říká, jeho schéma bude aktualizováno.

Han říká, že není přesvědčena, že cesty zánětu dýchacích cest a emfyzému budou zahrnovat všechny lidi s CHOPN. Vztah mezi každou cestu, a riziko úmrtnosti je statisticky komplexní a je založena na údajích z lidí ve Spojených Státech ve věku 45 let nebo starší, který hodně kouřil — alespoň jednu krabičku cigaret denně — po dobu nejméně deseti let a často mnohem déle. Není jasné, zda by navrhovaná kritéria Crapo fungovala dobře v jiných skupinách, včetně 10-20% lidí s CHOPN, kteří nikdy nekouřili.

v tomto bodě jsou Crapo a Hokanson povzbuzováni údaji z jiných dlouhodobých populačních studií, které zahrnovaly nekuřáky. Analýza populační studie, která zahrnovala téměř 5 500 kuřáků a nekuřáků ve věku 45 a více let v Nizozemsku, ukázala, že polovina lidí s PRISm postoupila k CHOPN během čtyř a půl roku5. „Pokud jde o PRISm, zcela kopírujeme nálezy,“ říká hlavní autor Guy Brusselle, respirační lékař ve Fakultní nemocnici v Gentu v Belgii. Jeho tým nyní analyzuje CT snímky z podskupiny účastníků Nizozemské studie, aby zjistil, zda může také replikovat nálezy COPDGene na cestách zánětu dýchacích cest a emfyzémových chorob.

Mezitím, Hokanson je tým je analýza třetí vlny COPDGene kohortní data, a je zjištění, že deset let po začátku studie, zánět dýchacích cest a emfyzém jsou stále silné prediktory progrese onemocnění a mortality. Tým také zjistil, že dva genetické podpisy spojené s CHOPN se úhledně shodují se dvěma cestami onemocnění. Pro Hokanson, že je silný důkaz, že tyto jsou reálné biologické procesy, které vedou k CHOPN, ale on uznává, že stále existuje mnoho mezer k vyplnění.

někteří kritici tvrdí, že návrh COPDGene prostě není praktický. Franssen říká, že závislost na CT zobrazování je mimo země s vysokými příjmy nemožná. „Je to opravdu v rozporu se základní myšlenkou zlata, že by mělo být jednoduché a použitelné po celém světě,“ říká. Jiní však tvrdí, že ct zobrazování je stále rozšířenější, zejména jako součást screeningových programů rakoviny plic.

Brusselle vidí značné výhody pro vývoj léků, které by mohly pocházet z rozšíření využití technologie v diagnostice. Jen to třídění lidí do dvou obecných skupin dýchacích cest-zánět-dominantní nebo rozedma plic-CHOPN dominantní by znamenalo více zaměřené klinické studie, které jsou tolik potřebné v oblasti sužován neúspěchem. Jako lékař si však nemyslí, že schéma COPDGene nabízí mnoho péče o pacienty. Je založen na statistickém riziku a zahrnuje osm klasifikací, jako je možná nebo pravděpodobná CHOPN. „Nemůžete říct pacientovi, že máte pravděpodobnou CHOPN,“ říká Brusselle. „Potřebujeme jiné podmínky.“

důkazní mezera

Crapo plánoval argumentovat pro revizi diagnostických kritérií na zasedání Americké hrudní společnosti v květnu. Setkání však bylo zrušeno v důsledku pandemie COVID-19 a v současné době není jasné, kdy budou takové otázky projednány.

Han již informovala ZLATA vědeckého výboru na COPDGene údajů na Evropské Respirační Společnosti, kteří se sešli loni v září, a ona podezření, že to bude vypadat pro formální způsoby, jak definovat skupiny pacientů, kteří nesplňují spirometrie kritéria, ale kteří jsou na riziko vzniku CHOPN nebo chronická obstrukční plicní nemoc-jako symptomy.

David Halpin, konzultant lékař v Královské Devonu a Exeteru Nemocnice, velké BRITÁNII, který slouží na ZLATO vědeckého výboru a správní rady, říká, že si nemyslí, že existuje dostatek dat o tyto pacienty, aby přiřadit formální diagnózy — zejména proto, že ZLATO nemůže udělat založené na důkazech-doporučení léčby pro ně. „Chtěli bychom vědět, jak s nimi nejlépe zacházet, ale bez jakýchkoli důkazů nemůžeme vydat doporučení,“ říká.

Han říká, že to staví zlato do situace catch-22: organizace nemůže doporučit léčbu pro tyto pacienty bez klinických hodnocení důkazů, ale bez jména za těchto podmínek neexistují žádné regulační rámce pro tyto zkoušky konat, a farmaceutické společnosti váhají vstoupit do prostoru. Pomoci vyplnit důkazy mezera, Han a její kolegové jsou nábor symptomatických pacientů s normální spirometrie výsledků na test, zda kombinace dvou bronchodilatancia — léky, které uvolňuje plíce sval a rozšiřuje dýchací cesty — zmírňuje jejich příznaky a zlepšuje kvalitu jejich života. V pracích pro lidi s PRISm nejsou žádné zkoušky s drogami.

Crapo říká, že lidé s Hranol, COPDGene kohorty, kteří se náhodou dostává léčby, mají tendenci k vyšší skóre kvality života váhy, ale čísla jsou malá a studie není navržen tak, aby test zásahy. Doufá, že jeho návrh bude podporovat farmaceutické firmy začít studium těchto pacientů více systematicky, a bylo setkání s vědci průmyslu nabídnout poradenství při navrhování těchto studií.

Crapo ví, že je nepravděpodobné, že zlato okamžitě změní diagnostická kritéria pro CHOPN, pokud vůbec. A je si vědom, že navrhovaná kritéria je třeba upřesnit a dále studovat. Pevně však věří, že čekání na pokles funkce plic před provedením diagnózy čeká příliš dlouho. „Každý jednotlivý pacient PRISm má vysoké riziko progrese a úmrtnosti,“ říká. „To musí být uznáno.“