PMC

Klinická data

Duloxetin byl schválen pro léčbu GAD tím, jak US Federal Drug Administration a Britské úřady na začátku roku 2007. I přes toto oprávnění existuje relativně málo publikovaných údajů na podporu jeho použití v tomto stavu, i když a priori, že by měly být efektivní vzhledem k podobné údaje pro jiné „dual herectví“ sloučeniny jako venlafaxin. To bylo spekuloval, že všechny SNRI antidepresiva (venlafaxin, duloxetin, milnacipran) může mít podobnou účinnost v celé řadě podmínek, včetně deprese, chronické bolesti, POSTTRAUMATICKÉ stresové poruchy, panické poruchy a sociální úzkostné poruchy (Stahl et al., 2005; Baldwin, 2006).

mezi první náznaky, že duloxetin může být vhodný k léčbě symptomů úzkosti, byla analýza jeho účinku ve studiích s depresivní poruchou (Dunner et al 2003). Čtyřech placebem kontrolovaných studiích byly hodnoceny a jeho potenciál anxiolyticky hodnocena ze změn na úzkost/somatizace faktor a psychické úzkosti (položka 10) Hamiltonovy Stupnice pro posuzování Deprese (HAM-D). Ve dvou studiích (Goldstein et al 2002; Goldstein et al 2004) byly také k dispozici údaje ze škály Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A). V rámci omezení souboru údajů (vyloučení pacientů s primární úzkostnou poruchou za posledních 12 měsíců) byl duloxetin při zmírňování symptomů úzkosti u těchto depresivních pacientů účinnější než placebo. Dávka duloxetinu se pohybovala od 40 do 120 mg / den. Studie nemohla posoudit, zda se účinek na příznaky úzkosti vyskytl nezávisle na účinku na příznaky deprese. V tomto souhrnném srovnání bylo také zjištěno, že duloxetin je účinnější než kterýkoli ze srovnávacích látek, paroxetin a fluoxetin. Pro oba srovnávané agentů byla dávka stanovena, a počet pacientů byl menší, než celkový počet pacientů léčených buď duloxetin nebo placebo. Nelze přehlédnout možnost, že výsledek vzniká kvůli statistickému artefaktu.

nedávné klinické studie zkoumaly účinnost duloxetinu v léčbě pacientů s GAD. Každá studie používá podobné diagnostických kritérií (DSM-IV stanovena pomocí Mini International Neuropsychiatric Interview), aby se zajistilo, že pacienti splnili kritéria pro GAD. Zejména pacienti byli vyloučeni, pokud splnili kritéria pro nedávnou (během posledních 6 měsíců) závažnou depresivní poruchu nebo zneužívání návykových látek. Kritériem vyloučení byla také anamnéza panické poruchy, posttraumatické stresové poruchy nebo poruchy příjmu potravy. Pacienti, kteří byli zařazeni do studie, tedy mohli mít celoživotní komorbiditu jiných poruch nálady s GAD, ale ne současnou komorbiditu. Celoživotní anamnéza psychotických, bipolárních nebo obsedantně kompulzivních poruch byla dalším diagnostickým kritériem vyloučení. Aby se zajistilo, že příznaky úzkosti převažovaly, bylo u pacientů s klinickým obrazem vyžadováno, aby měli na začátku studie skóre úzkosti Covi (CAS) >9 a žádnou položku na stupnici deprese Raskin >3. Dále byli ze studií vyloučeni pacienti s diagnózou osy II. Studie a jejich hlavní zjištění jsou shrnuty v tabulce 1.

duloxetin byl srovnáván s placebem v 9týdenní, dvojitě zaslepené, flexibilní studii s dávkou u 513 pacientů splňujících kritéria DSM-IV pro GAD (Koponen et al 2007). Po promítání a vymývání fáze až 30 dní pacientů vstoupil single-blind, placebo fáze 1 týden. Následovala akutní fáze terapie trvající 9 týdnů spolu s 2týdenní fází vysazení. Pacienti byli náhodně zařazeni k léčbě 60 mg jednou denně, 120 mg jednou denně duloxetinem nebo placebem. Celkové skóre HAM – a bylo použito při hodnocení účinnosti, ale nebylo součástí vstupních kritérií. Pacienti však byli stratifikováni podle celkového skóre HAM < nebo ≥22 a byli přijati ze 42 ambulancí v 7 zemích. Studijní návštěvy byly provedeny v týdnech 1, 2, 4, 6 a 9 dvojitě zaslepené léčebné fáze. Posouzení účinnosti léčby byla založena na změnu v celkovém skóre HAM-skóre od výchozí hodnoty kromě počtu sekundárních parametrů: HAM-psychické a somatické faktory; Nemocnice Úzkost a Deprese Scale (HADS); Pacient a Globální Klinický Dojem-Zlepšení váhy; Sheehan Disability Scale. U kontinuálních proměnných účinnosti byla použita analýza kovariance k posouzení změny oproti výchozí hodnotě. Kromě toho byla provedena analýza opakovaných opatření se smíšenými účinky, aby se vyhodnotila změna v průběhu času. Statisticky významně větší rozdíly byly pozorovány ve snížení symptomů úzkosti u pacientů léčených kteroukoli dávkou duloxetinu než u placeba (p < 0, 001). Rozdíly v průměrných skóre HAM-A oproti výchozímu stavu byly >o 4 body větší u duloxetinu než u pacientů léčených placebem. V této studii nebylo možné vypočítat velikost účinku, protože rozptyl skóre změny HAM – A nebyl hlášen. Na základě 50% snížení skóre HAM-a oproti výchozímu stavu byla míra odpovědi 58% u duloxetinu 60 mg, 56% u duloxetinu 120 mg a 31% u placeba (p < 0, 001). Remise byla definována jako dosažení skóre HAM-a ≤7 v cílovém parametru. Na základě tohoto kritéria dosáhlo remise 31% duloxetinu 60 mg, 38% duloxetinu 120 mg a 19% pacientů léčených placebem. Nezdá se, že by vyšší dávka duloxetinu byla klinicky výhodná, pokud jde o remisi, oproti nižší dávce. Statisticky nebyly zjištěny žádné rozdíly mezi dvěma dávkami duloxetinu pro žádné z použitých opatření účinnosti. Ve všech sekundárních proměnných účinnosti byl duloxetin 60 a 120 mg statisticky lepší než placebo. Větší zlepšení ve fungování byly pozorovány v obou duloxetin skupin ve srovnání s placebem (p < 0.001) na základě změny od výchozí hodnoty v Sheehan Disability Váhy. Údaje naznačují, že duloxetin zmírnil příznaky GAD.

podobná dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie duloxetinu byla provedena u pacientů s DSM-IV diagnózou GAD po dobu 10 týdnů (Rynn et al 2007). Pacienti byli přijati z 27 ambulantních léčebných center v USA. Aby byly způsobilé pro studium, kromě splnění kritéria DSM, pacienti také musel splňovat určité závažnosti kritérií: Clinical Global Impression-Severity Scale (CGI-S) ≥4; Nemocnice Úzkost a Deprese Scale (HADS) úzkost subscale ≥10; CAS ≥9; a CAS celkem >Raskin Deprese Měřítku. Po promítání a vymývání fáze až 30 dní pacientů vstoupil single-blind, placebo fáze 1 týden. Následovala akutní fáze léčby trvající 10 týdnů spolu s 2týdenní fází vysazení. Primárním měřítkem účinnosti bylo celkové skóre HAM-a podávané při každé návštěvě (týdny 1, 2, 4, 7 a 10). Sekundární výsledky se zaměřily na zlepšení celkové závažnosti symptomů a globálního fungování. Bylo přijato flexibilní dávkovací schéma tak, aby bylo možné dosáhnout maximálně 120 mg duloxetinu/den. Primární proměnnou účinnosti byla průměrná změna celkového skóre HAMA-A od výchozího stavu k cílovému parametru. Statistické rozdíly byly hodnoceny pomocí analýzy ko-rozptylu, zatímco změna v čase byla hodnocena metodou opakovaných opatření se smíšenými účinky. Do statistických analýz bylo zařazeno celkem 168 pacientů léčených duloxetinem a 159 pacientů léčených placebem. Statisticky významný rozdíl mezi duloxetinem a placebem byl patrný od 2. týdne léčby (p < 0, 001). Statisticky významné rozdíly byly patrné na koncový bod pro změnu v celkové HAM-skóre pozorované u duloxetinu (8.12) a placebem (5.89) léčených pacientů (p < 0.05). Podobné nebo větší rozdíly byly pozorovány u faktorů a položek HAM-A. Pro tuto studii nebylo možné vypočítat velikost účinku, protože rozptyl skóre změn nebyl hlášen. Na základě průměrných změn skóre HAM-a ve srovnání s předchozí studií se účinek duloxetinu nezdál být tak silný. Odpověď definovaná jako ≥50% snížení skóre HAM-a oproti výchozímu stavu byla 40% u duloxetinu a 32% u placeba (p < 0,05). U remise, skóre HAM-a při cílovém parametru ≤7, však nebyl statisticky významný rozdíl mezi duloxetinem (28%) a placebem (23%). Průměrná konečná dávka duloxetinu v cílovém parametru byla 101,9 mg / den, přičemž většina pacientů (58%) dosáhla 120 mg/den. Navzdory možnosti v této studii zkoumat účinky odpovědi na dávku duloxetinu taková analýza nebyla provedena. Studie naznačuje, že duloxetin může mít mírnou účinnost v krátkodobé léčbě GAD.

Duloxetin 60 do 120 mg/den ve srovnání s venlafaxinem XR (75-225 mg/den) a placebo po dobu 10 týdnů u dospělých pacientů splňujících kritéria DSM-IV pro poruchy (Hartford et al 2007). Téměř 500 pacientů bylo náhodně přiřazeno k podávání duloxetinu (n = 160), venlafaxinem XR (n = 164) nebo placebo (n = 161) a účinnost byla hodnocena změna v HAM-Hodnocení skóre od počátečního stavu do koncového bodu. Pro vyhodnocení statistické významnosti změny byla použita analýza kovariance. Větší zlepšení bylo pozorováno jak ve skupinách léčených duloxetinem (p < 0, 01), tak ve skupinách léčených venlafaxinem (p < 0, 001) než u pacientů léčených placebem. Nebyly zjištěny statisticky významné rozdíly mezi skupinami duloxetinu a venlafaxinu. Cohenův d byl použit k výpočtu účinku pro tuto studii na základě hlášené průměrné (a směrodatné odchylky) změny od výchozí hodnoty ve skóre HAM-A u pacientů ve třech léčebných ramenech. Pro duloxetin 60 do 120 mg/den ve srovnání s placebem Cohen ‚ s d bylo 0,30 (95% interval spolehlivosti 0.08 až 0,52) a venlafaxinu 72 až 225 mg/den ve srovnání s placebem cohenova d byla vypočtena jako 0.37 (95% CI 0.15–0.59). Tyto velikosti účinku jsou podobné těm, které byly hlášeny v nedávné metaanalýze antidepresivní léčby GAD (Hidalgo et al 2007). Pro srovnání duloxetinu a venlafaxinu byl Cohenův d 0,07 (95% CI -0,15 až 0,29), což naznačuje žádný rozdíl v účinnosti mezi oběma léky. Přerušení léčby pro nežádoucí účinky bylo větší u duloxetinu (14 .2%) a venlafaxinu (11,0%) než ve skupině s placebem (1,9%). Na druhé straně se celková míra přerušení léčby z jakéhokoli důvodu u těchto tří skupin nelišila. Tyto zužující léků po 2-týdenní období na konci pokusu bylo významně více ukazuje nežádoucí účinky venlafaxinu léčených pacientů (o 26,9%), než buď pro duloxetin (19.4%) nebo placebem (15.8%). Duloxetin byl ekvivalentní venlafaxinu v symptomatické úlevě od GAD a oba poskytovaly větší úlevu než placebo.

další srovnávací studie duloxetinu a venlafaxinu byla provedena na 33 místech mimo USA (Nicolini et al 2008). Diagnostická kritéria byla v podstatě stejná jako kritéria použitá v předchozích studiích se stupnicí HAM-A jako primárním měřítkem účinnosti. Sekundární opatření účinnosti byla hodnocena ze skóre psychických a somatických úzkostných faktorů stupnice Ham-a, Sheehan Disability Scale, HADS, CGI-I a stupnice pro zlepšení globálního dojmu pacienta (PGI-I). Pacienti dokončili 3 – až 30denní screeningovou fázi a poté byli náhodně přiřazeni k duloxetinu 20 mg jednou denně, duloxetinu 60 až 120 mg jednou denně, venlafaxinu 75 až 225 mg jednou denně nebo placebu. U skupiny s vyšší dávkou duloxetinu a u venlafaxinu byla dávka titrována podle odpovědi během 10týdenního léčebného období. Byly provedeny statistické analýzy záměru léčit populaci. Primární analýza účinnosti byla změna od výchozího stavu v celkovém skóre HAM-A, který byl ve srovnání mezi skupinami pomocí analýzy kovariance (ANCOVA) model s léčbou a vyšetřovatel jako pevné efekty a základní skóre jako kovariací. Byla také provedena analýza smíšeného modelu opakovaných opatření. Na základě analýz LOCF a smíšených modelů prokázaly všechny tři aktivní léčebné skupiny statisticky významný rozdíl oproti placebu ve snížení celkového skóre HAM-a (duloxetin 20 mg versus placebo p < 0,01; duloxetin 60-120 mg a venlafaxin versus placebo p < 0, 001). Podobné výsledky byly také získány pro psychické a somatické úzkostné faktory. Pro výpočty velikosti efektu byl použit Cohenův d. Pro srovnání duloxetinu v dávce 20 mg a placebem d bylo 0,34 (95% CI 0.08–0.61) a pro duloxetin 60 až 120 mg a placebem d bylo 0,42 (95% CI 0.20–0.62). Oba efekt velikosti byly podobné, které by bylo vypočteno pro srovnání venlafaxinu a placebem (d = 0.44; 95% CI, 0.22–0.66). Nebyly zjištěny žádné rozdíly mezi venlafaxinem a duloxetinem v dávce 20 mg / den (d = 0,09; 95% CI -0.18 na 0,36) nebo duloxetin 60 do 120 mg/den (d = 0.02; 95% CI -0.20 na 0,25) na základě výpočtu cohenova d. Podobně duloxetin 20 mg a duloxetin 60 až 120 mg se nelišily (d = 0.07; 95% CI -0.20 0,34). Studie opět poskytuje důkazy o účinnosti duloxetinu v léčbě GAD alespoň stejně účinné jako venlafaxin.

duloxetin byl srovnáván s venlafaxinem u dospělých pacientů s GAD za použití kritérií non-inferiority (Allgulander et al 2008). V této zprávě údaje ze dvou předchozích studií (viz Hartford et al 2007; Nicolini et al 2008) byly kombinovány a nezávislou (z farmaceutického výrobce) skupinou odborníků bylo stanoveno šest kritérií non-inferiority. Doporučení konsensuálního panelu pro non-inferioritu jsou uvedena v tabulce 2. První čtyři kritéria musela být splněna dříve, než byla zvážena poslední dvě. Statistická analýza použila skóre HAM – a jako primární měřítko výsledku, zatímco analýzy non-inferiority použily dolní hranici jednostranného 97.5% interval spolehlivosti pro rozdíl mezi zkušebním zásahem a referenčním zásahem podle doporučení Mezinárodního výboru pro harmonizaci (ICH 1998). Primární analýza byla provedena u pacientů podle protokolu, kteří byli léčeni duloxetinem (n = 239) nebo venlafaxinem XR (n = 262). Dle protokolu vzorku byla definována jako pacienti, kteří absolvovali nejméně 4 týdnů léčby, měli základní a post-základní HAM-hodnocení po alespoň 4 týdnech léčby, a neměl žádné protokolu porušení, které byly vyhodnoceny jako potenciálně mít dopad na analýzu nebo závěry. Duloxetin 60 do 120 mg/den splněny všechny statistické a klinická kritéria non-inferiority s tím rozdílem v celkovém skóre HAM-A vylepšení, mezi duloxetinem a placebem -3.8, porovnání rozdílu mezi venlafaxin XR a placebo z -3.6 bodů. Odečtením dvou drog-placebo na mysli rozdíly přinesly bodový odhad 0,20 celkovém skóre HAM-A body ve prospěch duloxetinu. Dolní mez intervalu spolehlivosti pro tento bodový odhad byl -1.28 dle protokolu vzorku, který byl v rámci předem stanovené -1.5 rozpětí. Bylo tedy splněno kritérium non-inferiority. Míra odpovědi na léčbu duloxetinem, venlafaxinem XR a placebem byla 56%, 58% a 40%.

další analýza souhrnných dat ze čtyř klinických studií byla provedena zkoumat účinnost a snášenlivost při podávání duloxetinu u starších pacientů (Davidson et al., 2008). Z databáze bylo 73 pacientů (45 náhodně přidělených k duloxetinu a 28 k placebu) starších 65 let. To představovalo relativně malý podíl (4, 9%) z celkové léčené populace. V porovnání s jedinci léčenými placebem, duloxetin léčených pacientů měla statisticky významně větší zlepšení v celkovém skóre HAM-A (p < 0,05) a psychické (p < 0.05) ale ne somatické úzkostné faktory. Na základě ohlášené změny skóre oproti výchozímu stavu celkového skóre HAM-A skóre cohenova d byla vypočtena jako je 0,56 (95% CI 0.04–1.02), která je v rozmezí, které uvádí pro ostatní anxiolytika látky (Hidalgo et al., 2007). U této populace pacientů byla vysoká míra přerušení léčby pro nežádoucí účinky (22,2% pro duloxetin versus 0% pro placebo). Hodnocení v populacích starší pacienti jsou další zájem, a to zejména vzhledem k tomu, že GAD je údajně nejčastější úzkostné poruchy u dospělých ve věku 55 a více let (Carter et al., 2001).

Dvě sdružených analýzách placebem náručí kontrolované studie byly provedeny zkoumat duloxetin účinnost a vliv na funkční výsledky. Pacienti zařazení do ramene venlafaxinu studie Hartford et al (2007) nebyli zahrnuti do souhrnné analýzy. Souhrnná analýza poskytla databázi 668 pacientů léčených duloxetinem 60 až 120 mg / den a 495 pacientů léčených placebem po dobu až 10 týdnů. S ohledem na účinnost, u pacientů léčených duloxetinem zlepšila statisticky významně více oproti výchozímu stavu než placebem léčených pacientů (11,1 bodů oproti 8.0 bodů na HAMA-stupnice; p < 0.001; ANCOVA) (Allgulander et al 2007). Autoři naznačují, že taková zlepšení jsou klinicky důležitá, což představuje pokles základní závažnosti úzkosti asi o polovinu. Remise symptomů dosáhla přibližně třetina pacientů léčených duloxetinem. Byly vylepšeny jak psychické, tak somatické úzkostné dílčí stupnice stupnice HAM-A. Pomocí údajů uvedených v této souhrnné analýze bylo možné vypočítat velikost účinku pro výchozí skóre HAM-A a také skóre Ham-a cílového parametru léčby. Na začátku léčby byla velikost účinku 0,01 (Cohenův d = 0,02). Skupiny byly dobře sladěny a nijak výrazně se nelišily. V koncovém bodě byla velikost účinku 0,18 (Cohenův d = 0,37). Účinek duloxetinu v GAD lze považovat za relativně skromný na základě souhrnné analýzy zejména při srovnání vlivu velikosti vypočtené v posledních meta-analýz pro antidepresiva používá v léčbě GAD (Mitte et al., 2005; Hidalgo et al., 2007).

spolu se zlepšením symptomatologie úzkosti bylo ve sdružené analýze také významně zlepšeno hodnocení psychosociálního fungování (Endicott et al 2007). V každé ze tří studií Sheehan Disability Scale (SDS), včetně podstupnic globální fungování, práce/škola života, společenského života a rodinných domů, odpovědnost, byly měřeny a ukázal pád na mírné závažnosti u pacientů léčených duloxetinem ve srovnání se střední závažnosti v placebem léčených pacientů. U pacientů léčených duloxetinem 47%, dosáhl SDS globální skóre ≤5 (orientační normativní rozsah), ve srovnání s 28% pacientů léčených placebem. Pacienti léčení duloxetinem hlásili větší zlepšení kvality života, měřeno krátkým formulářem dotazníku kvality života a spokojenosti (Q-LES-Q-SF), než pacienti léčení placebem (p < 0, 01; ANOVA). Údaje naznačují, že u pacientů léčených duloxetinem není dosaženo pouze symptomatického zlepšení, ale že tato zlepšení mají dopad na sociální funkce a životní spokojenost.