Simpson-Golabi-Behmel Syndrom
V ostrém kontrastu k lidské syndromů, které produkují nedostatečně vyvinuté ledviny, u pacientů s Simpson-Golabi-Behmel syndrom (SGBS; OMIM 312879) rozvíjet ledvin cystická dysplázie z přemnožení močovodů a sběrných kanálků. Tento syndrom spojený s X je způsoben mutacemi v genu glypican-3 (GPC3), který kóduje proteoglykan haparan sulfátu.215 tyto mutace jsou typicky mikrodelece zahrnující jeden nebo více z osmi exonů a předpokládá se, že neprodukují žádný funkční protein. Ztráta exprese GPC3 způsobuje přerůstání nad 97. percentilem, vysokou postavu, „hrubou“ tvář, nadpočetné Bradavky, vrozené srdeční vady, generalizovanou svalovou hypotonii a MCDK. Existuje zvýšené riziko neoplazie v kojeneckém věku, zejména Wilmsův nádor.216 proteoglykany haparan sulfátu na buněčném povrchu, jako je GPC3, jsou dobře známé svou úlohou v řízení růstu tím, že působí jako Ko-receptory pro signalizaci růstového faktoru (viz obr. 5-5).217
ztráta Gpc3 u myší rekapituluje některé klíčové rysy SGBS, včetně nadměrného růstu a cystických dysplastických ledvin.218 vývoj ledvin je urychlen v raných stádiích, kdy myši Gpc3-null vykazují větší ledviny se zvýšeným počtem větví ureterických pupenů. Správně tvořící mezenchymální struktury kondenzují v místech špiček ureterických pupenů a ledviny vypadají zralé pro svůj gestační věk. Zdá se, že přerůstání ledvin je způsobeno zvýšenou proliferací ureterického pupenu tím, že úroveň proliferace mezenchymálních buněk se neliší od ledvin divokého typu. Později ve vývoji (E16. 5), kdy se ledvina měla zorganizovat do kůry a medulárních kompartmentů, mutantní ledviny neobsahují žádný rozpoznatelný medulární sběrný systém. Místo toho četné cysty zabírají medulární prostor, který rychle degeneruje kvůli zvýšení buněčné smrti apoptózou.219 Močovodu přerůstání a tvorbě dřeňové cysty se zdají být mobilní-autonomní účinek ztráty Gpc3 ve sběrných kanálků, ačkoli to je také vyjádřeno v metanephric mezenchymu.218
SGBS nese silnou podobnost k další přerůstání syndrom Beckwith-Wiedemann (OMIM 130650), která je spojena se ztrátou imprintingu několika genů, včetně inzulín-jako růstový faktor IGF2 (přezkoumána v Li et al220). Tento syndrom má také za následek zvětšené ledviny a Wilmsův nádor; proto se původně předpokládalo, že etiologie SGBS je spojena se signalizací IGF2. Bylo navrženo, že GPC3 slouží jako negativní regulátor signalizace IGF2 soutěží o vazbu IGF2 s jeho receptorem.215 V nepřítomnosti GPC3, IGF2 signalizace by být posílena a přemnožení by mohlo dojít v podobné paradigma, u myší se zvýšenou expresí IGF2.221 Nicméně, četné studie v rozporu tato hypotéza se prokázala, že GPC3 nemá přímý vliv na IGF signální dráhy.218,222,223 místo toho se zdá, že moduluje alternativní signální dráhy důležité pro vývoj ledvin.
Růstový faktor signalizace přes haparan sulfát–zprostředkované proteiny jako Gpc3 je důležité pro renální vývoje, protože knockout myši pro enzym katalyzující tvorbu haparan sulfát proteoglykany, haparan sulfát-2-sulfotransferase, vykazuje bilaterální renální ageneze.224 močovod vyroste a napadne metanefrický mezenchym, ale nerozvětví se. Tento fenotyp by mohl být částečně zprostředkován interakcí signalizace Gpc3 a FGF.223 na podporu toho vykazují myši fgf10-null medulární dysplazii.225 zatímco bylo prokázáno, že většina proteinů obsahujících haparan sulfát aktivuje signalizaci Fgf, Gpc1 může inhibovat signalizaci Fgf způsobem závislým na haparan sulfátu.226 podobný mechanismus by proto naznačoval, že ztráta Gpc3 v SGBS by zvýšila signalizaci Fgf a dále podporovala růst a větvení močovodu. To se zdá pravděpodobné, protože přidání podobného Fgf, Fgf7, k Gpc3-null E12. 5 ledvin explantáty stimuluje tvorbu bodu větve močovodu čtyřnásobně oproti divokému typu.219 tak může přerůstání močovodu a tvorba cyst u pacientů s SGBS vzniknout částečně ze zvýšené signalizace FGF.
dalším růstovým faktorem, který je pravděpodobně ovlivněn u pacientů s SGBS, je rodina kostních morfogenetických proteinů (BMPs). Ztráta jednu kopii genu Bmp4 způsobuje medulární dysplastických fenotyp podobný SGBS,227 a kombinuje tyto myši s Gpc3-null allele výsledky v závažnější a kapilární defekty končetin, které nejsou vidět v obou mutant individuálně.228 Embryonálních ledvin explantáty a sběracím kanálku buněčných kultur z Gpc3-null myši jsou již schopni správně reagovat na Bmp, potvrzující myšlenku, že Gpc3 se podílí na Bmp signální dráhy.219 Ztráta jedné kopii podobný Bmp gen, Bmp2, v kombinaci s Gpc3-null allele výsledky v synergické zvýšení ureteric bud šíření.229 V těchto myších, ztráta Gpc3 snižuje hladiny receptoru-fosforylované Smad1, což naznačuje, že Gpc3 aktivuje Bmp dráhy na úrovni ligand-receptorové interakce. Tato data naznačují, že hypotéza, že glypikáni působí jako Ko-receptory na podporu signalizace Bmp v Drosophile, může být také pravdivá pro ledviny obratlovců.230
bylo také prokázáno, že Glypikáni regulují signalizační systémy Wnt a Ježek v Drosophile.231,232 signalizační systém Wnt je ovlivněn u myši Gpc3-null a nadměrná exprese Gpc3 v mezoteliomových buňkách má opačný účinek.233 je lákavé spekulovat, že Gpc3 moduluje aktivitu Wnt11 ve špičkách větvení močovodu, aby řídil růst a větvení, jako to dělá při kontrole polarity buněk v zebrafish.234 stejně pravděpodobným mechanismem účinku je, že Gpc3 se účastní ježkové signalizace. Růstový faktor sonic hedgehog je silně exprimován v medulárních sběrných kanálech a delece Shh způsobuje podobné narušení zrání ledvinové dřeně.100 Drosophila glypican Dally-jako je potřeba pro hedgehog signální transdukce před nebo na úrovni receptorů; je proto možné, že nedostatek hedgehog signalizaci mezi močovodu a medulární mezenchymu spouští apoptózu a cysta formace v prodloužené míše, z SGBS pacientů.219,235