aktuální koronavirus pandemie způsobené SARS-CoV2 se rychle vynořil jako globální zdravotní krizi. K dnešnímu dni bylo koronavirovou chorobou 2019 (COVID-19) celosvětově postiženo více než čtyři miliony lidí v přibližně 188 zemích a jejich počet stále roste . Pouze ve Spojených státech, potvrzené případy a úmrtí stále rostou, se současnými odhady na více než 1.9 milionů pozitivních pacientů a více než 110 000 úmrtí . Příznaky se pohybují od asymptomatických nebo mírných ústavních příznaků po pneumonii, sepse a někdy těžký syndrom akutní respirační tísně (ARDS) vyžadující hospitalizaci a přijetí na jednotku intenzivní péče (JIP). Stěžejní úloha Trombo-zánětu a endoteliálního poškození v patogenezi onemocnění je stále více uznávána. Nadprodukce prozánětlivých cytokinů včetně tumor nekrotizující faktor (TNF), Interleukinu (IL) -6, IL-8 a IL-1β, je věřil být příčinou toho, co se nazývá, „syndrom z uvolnění cytokinů“ nebo „cytokinové bouře“, jev, který však není unikátní pro toto onemocnění a má být uvedeno v sepsi a sterilní zánět, stejně. Tato přehnaná cytokinová odpověď může u některých pacientů vést k multiorgánovému selhání a nakonec ke smrti . Kromě zvýšení prozánětlivých markerů, hyperkoagulační bylo zjištěno, že hraje klíčovou roli stanovení prognózy u pacientů s COVID-19 . V některých pozorovacích sériích bylo zjištěno, že trombotické komplikace jsou až 31% u pacientů vyžadujících přijetí na JIP a riziko přetrvává i u pacientů na antikoagulaci .
hledali Jsme všechny zveřejněny, snadno přístupný, recenzovaný, plné článků psaných v angličtině na PUBMED a EMBASE (mezi 1. prosince 2019 6. června 2020) související s tromboembolických komplikací vidět v COVID -19, než psaní této recenze. Většina článků zahrnovala retrospektivní, observační, jednotlivé nebo multicentrické studie nebo kazuistiky a korespondence.
V tomto krátkém vyprávění recenzi, budeme diskutovat o patofyziologické mechanismy, klinické projevy trombotické komplikace pozorovány u pacientů s COVID-19 a popsat pragmatický přístup pro řízení antikoagulační strategie u těchto pacientů na základě aktuálně dostupných důkazů.
Patogeneze a rizikové faktory
COVID-19 akcií více podobností s jinými dobře definované zánětlivých stavech jako je sepse a sterilní zánět, kde současný vzestup v pro a proti-zánětlivých cytokinů jsou vidět . Vhodněji existují důkazy o aktivaci komplementu u COVID-19 přímou endoteliální infekcí, která zahrnuje uvolňování anafylotoxinu C5a . Aktivace komplementu, jak je vidět v COVID-19 nejen disky neutrofilů dysfunkce vedoucí k náchylnost k sekundárním infekcím, ale také aktivuje koagulační systém, čímž se šíření prothrombotic státu. Koagulopatie spojené s COVID-19 může být vysvětleno tím, že ‚dvě cesty aktivace‘ teorie, jak je vidět podle trombocytopenie u kriticky nemocných pacientů (TICP) a zahrnující zánětlivé a mikro-trombogenní reakce, které se vyskytují při endoteliální urážet koná . Zatímco zánětlivá cesta uvolňuje cytokiny, aktivace mikrotrombotické dráhy je zprostředkována uvolňováním velkých polymerů Von Willebrandových faktorů (VWF). Tváří v tvář sepse vyvolané endoteliální zranění, tato reakce se zhoršuje, což způsobuje zvýšená aktivace destiček a spotřeba trombocytopenie . Na rozdíl od typické konsumpční koagulopatie a diseminované intravaskulární koagulace (DIC) profil pozorovaný u sepse, u pacientů s COVID-19 mají obvykle relativně normální koagulace a krevních destiček profily. Progrese k DIC se vyskytuje u menšiny pacientů, zřídka se vyvíjí u přeživších. Zdá se tedy, že v souladu s Virchowovou triádou je trombóza poháněna jak aktivací koagulačních faktorů, tak endotelem. Imunitní trombóza in situ hraje klíčovou roli jako sjednocující mechanismus vysvětlující mikro a makrotrombotické projevy nemoci. Je však třeba zdůraznit, že in-situ microthrombosis také bylo prokázáno, že v plicní a systémové tkáně lůžek v ARDS a sepse, a proto nemusí nutně být jedinečné pro tuto populaci.
kromě výše uvedených faktorů, tito pacienti mají další rizikové faktory pro zvýšenou trombózy, nejvíce pozoruhodný mezi tyto je hypoxie, a nehybnosti (horší při častém používání náchylné umístění) . Ačkoli to není systematicky hodnoceno, snížený počet zaměstnanců spolu s izolačními opatřeními, která omezují časté změny polohy a mobilitu, může dále predisponovat pacienty k protrombotickému stavu.
Klinických projevů trombózy
Od začátku COVID-19 pandemie, závažné trombotické komplikace byly hlášeny u infikovaných pacientů, zejména těch, které jsou kriticky nemocných . Plicní pitvy u pacientů, kteří zemřeli na COVID-19, odhalily difúzní alveolární edém, trombózu, tvorbu hyalinní membrány připomínající vzor ARDS . Termín MicroCLOTS (mikrovaskulární COVID-19 plicních cév obstrukční thromboinflammatory syndrom) sekundární plicní mikrovaskulární trombózy bylo nazváno popsat plicní projevy onemocnění . Ve skutečnosti, mikro-trombóza, někdy postupující do makro-trombóza není omezen pouze na plíce, jiné tkáně postele byly také poznamenat, že citlivé. Byly zaznamenány rostoucí zprávy o trombotických příhodách, včetně mrtvice, plicní embolie (PE), jakož i kožní a alveolární mikrotrombózy . Různé studie uváděly širokou škálu tromboembolických komplikací včetně žilní (PE, DVT) a arteriální trombózy. Mikrotrombóza v plicích zaznamenala až 80% při pitvě fatálního COVID -19 . Klok et al hlášen vysoký výskyt VTE (31%), což vede ke komplikacím, jako je PE (80%), stejně jako arteriální trombózy (3.7%) .
Tabulka 1 & 2 shrnují různé trombotické komplikace je uvedeno v COVID-19 pacientů jako publikovány od 6. června, roku 2020 získané literatury, vyhledávání na PubMed a EMBASE pomocí kombinace následujících termínů MeSH: COVID-19, SARS-COV2, nový koronový virus, trombóza, tromboembolické komplikace, plicní embolie.
Tabulka 1 ilustruje observační studie a nejčastější trombotických komplikací je uvedeno v těchto studiích byly žilní trombózy včetně PEs. Existují také zprávy o arteriální trombóze včetně trombózy aortálního štěpu, mezenterické ischémie, koronární a mozkové trombózy. Tabulka 2 se skládá z izolovaných kazuistik, řady případů a korespondence. Jeden jedinečný nález placentární trombózy byl hlášen, jak je shrnuto v tabulce 2, což vyžaduje další výzkum vertikálního přenosu .
Monitorování a diagnostiku VTE u kriticky nemocných pacientů s COVID-19
Non-survivors COVID-19 významné zvýšení fibrinogen degradační produkty (FDP), d-dimerů v krvi, stejně jako prodloužení protrombinového času (PT), s 71.4% splňující diagnostická kritéria pro DIC . Je však třeba poznamenat, že hladiny fibrinogenu mohou zpočátku stoupat jako reaktant akutní fáze a takové zvýšení nemusí být nutně specifické pro COVID-19 . Zprávy o zvýšených hladinách D-dimeru a fibrinogenu jsou stále častější u pacientů postižených COVID-19; vedení mnoha institucí k rutinnímu sledování těchto hodnot. Tato zvýšení se objeví koreluje se zvýšenými hladinami zánětlivých markerů a může být ukazatelů závažnosti onemocnění kromě trombotické riziko .
vysoký index klinického podezření na trombotický jev a jejich následky je zaručen pro rychlou diagnózu. Klinické známky a příznaky trombózy, jako jsou kožní projevy („COVID toe“) , zjevné line trombóza, arteriální nebo žilní sraženiny, nevysvětlitelný nárůst kyslíku požadavek, nebo orgánovou dysfunkcí by měla zvýšit podezření a rychlé dalšímu šetření a/nebo diskuse o terapeutické intervence Jako nové informace k dispozici, zdá se, stále více důležité, aby pravidelně sledovat počet krevních destiček, PT/aPTT, d-dimery, fibrinogen na pomoc při předvídání a řízení trombotických komplikací. Bylo hlášeno, že snížení hladiny D-dimeru 1.5 µg/mL pro predikci žilní tromboembolické příhody má citlivost a specifičnost výši 85% a 88.5% a negativní prediktivní hodnota 94.7% . Rozhodnutí o zahájení terapeutické antikoagulace by však neměla být založena pouze na libovolných hladinách d-dimerů.
použití viskoelastrometrických testů, jako je rotační tromboelastometrie (ROTEM), by také mohlo být použito jako důležitý monitorovací nástroj. Krátké sraženiny time (CFT) na INTEM (typ ROTEM pro detekci Vnitřní cesta abnormality) a EXTEM (typ ROTEM k detekci Vnější cestou abnormality) a zvýšení maximální pevnost sraženiny (MCF) na INTEM, EXTEM, FIBTEM (typ ROTEM detekovat abnormality fibrinogenu) naznačují, hyperkoagulační a potenciál pro trombogenezi . Podobně tromboelastografie (TEG) řízené hodnocení stavu hyperkoagulace (krátký R, K a zvýšený úhel K a MA) může být prediktivní pro tromboembolismus .
Dugar a kolegové nedávno hlásili vysoký výskyt spontánního kontrastu ozvěny (SEC) u pacientů, jak je uvedeno na ultrazvukovém vyšetření žilního systému při umístění centrální linie, která by mohla být prekurzory žilní tromboembolie (VTE). Jejich zjištění naznačují potenciální roli ultrazvuku v místě péče (POCUS) jako nástroje dohledu pro včasnou detekci pacientů s vyšším rizikem trombotických příhod .
léčba antikoagulace
optimální přístup k léčbě antikoagulace u těchto pacientů zůstává nejasný při absenci dobře provedených studií. V optimální léčbě imunitní trombózy, jak je běžně vidět u COVID-19, zůstává velká nejistota. Současné strategie jsou silně ovlivněny pozorovacími zprávami, série případů a empirické institucionální protokoly. U asymptomatických a mírně symptomatických pacientů, kteří nevyžadují hospitalizaci, by ambulace měla být i nadále základem tromboprofylaxe. Doporučuje se zavést minimálně profylaktickou antikoagulaci u přijatých pacientů bez klinických kontraindikací . Nefrakcionovaný heparin a nízkomolekulární heparin (LMWH) byly u těchto pacientů úspěšně použity profylakticky i terapeuticky . U pacientů s vyšším rizikem (např. obézní, aktivní malignita, prodloužená nehybnost nebo nedávný chirurgický zákrok) by měly být zváženy vyšší dávky. Jako upozornění je třeba poznamenat, že vysoký výskyt VTE byl zaznamenán i u pacientů na profylaktické a terapeutické antikoagulaci, což činí rutinní dohled nesmírně důležitým .
kromě běžných indikacích, jako jsou obezita nebo aktivní malignity, kde je vyšší intenzita dávkování profylaktické antikoagulace může být oprávněné, u pacientů s COVID-19, kteří prokáží SEC na dohled zobrazovací může být považován za rozšířené dávkování i když vysoce kvalitní data na podporu rutinní použití této strategie je v současné době k dispozici. I když některé retrospektivní studie prokázaly, systémová antikoagulace být spojeno s lepšími výsledky u hospitalizovaných pacientů závěry těchto observačních studií by měly být interpretovány opatrně v kontextu omezení, jako jsou neúplné nastavení pro let a konkrétně „nesmrtelný time bias“ . Jako takové údaje z malých observačních studií by neměly být použity k vedení institucionálních pokynů, pokud neexistují robustní údaje, které by naznačovaly příznivý profil přínosu rizika pro takové strategie. Obrázek 1 poskytuje pragmatický algoritmus pro řízení antikoagulace u pacienta hospitalizovaného s onemocněním COVID-19 na základě omezených dostupných důkazů.
Algoritmus pro řízení antikoagulační terapie u pacientů hospitalizovaných s COVID-19
Kromě COVID-19, tito pacienti mají více dalších rizikových faktorů pro rozvoj trombózy, jak je popsáno výše. JIP pacienti pozitivní pro COVID-19 se zvýšenou hladinou d-dimerů a/nebo klinicko-radiologické podezření na trombózu, jak je uvedeno výše, by měly být považovány za terapeutické antikoagulace pouze po pečlivém posouzení jejich riziko krvácení. Volba agenta by měla být projednána prostřednictvím interdisciplinárních konzultací a agentů vybraných na základě dostupnosti, funkce koncových orgánů a techniky podávání, které zdůrazňují minimalizaci ošetřovatelského kontaktu. Aktivní sledování trombózy by mělo pokračovat i po zahájení terapeutické antikoagulace, protože progrese sraženiny byla prokázána u pacientů s terapeutickými hladinami antikoagulace.
Pacientů s COVID-19, kteří zažívají velké tromboembolické události, jako je například PE, aniž by žádné další rizikové faktory by měly být za to, že měla „vyvolal tromboembolické události“ a může potřebovat 3-6 měsíců antikoagulační . Menší epizody DVT by měly pokračovat v antikoagulační terapii po dobu 2-6 týdnů po propuštění z nemocnice . Optimální trvání antikoagulace u osob s rizikovými faktory, buď novými nebo již existujícími rizikovými faktory (např. Dlouhodobé následné údaje o trombotickém riziku po propuštění z nemocnice však v tomto bodě zůstávají nejasné. Antivirová terapie, které mohou být využity v některých COVID-19 pacientů, jsou silnými inhibitory enzymů a může zpomalit metabolismus a prodloužit trvání účinku mnoha léků, včetně přímé perorální antikoagulancia, takže opatrnost by měla být vykonávána, pokud jde o jejich současném podávání . Pacienti by měli být komplexně hodnoceni lékařským týmem a lékárníky, aby se určil nejvhodnější perorální antikoagulant. Profylaktická antikoagulace by měla být zvážena u pacientů se zvýšenými hladinami D-dimeru, ale bez podezření nebo známky trombózy. Rozhodnutí o propouštěcí terapii by měla být založena na nemocničních protokolech, faktory specifické pro pacienta, a multidisciplinární diskuse týkající se profilu rizikového přínosu zvolených strategií.
zvláštní úvahy
řízení antikoagulace u pacientů s COVID-19 mimotělní membránovou oxygenací (ECMO) je ještě náročnější . Pacienti s refrakterním respiračním selháním, kteří selhávají tradiční záchranné terapie, mohou vyžadovat veno-venózní (VV) ECMO, přičemž menší část potřebuje venoarteriální (VA) podporu . Získaná von Willebrandova choroba, trombocytopenie a krvácení jsou známé komplikace u pacientů na ECMO . Studie popsaly použití VV ECMO bez antikoagulace ke snížení rizika krvácení, avšak umělý kontaktní povrch samotného obvodu ECMO způsobuje nepřetržitou aktivaci koagulace a vytváří protrombotické prostředí . Trombotické riziko je dále zdůrazněno v přítomnosti neinhibovaných onemocnění COVID-19. Léčba pacientů s COVID-19 na ECMO je rovnováhou mezi potřebou antikoagulace a rizikem krvácení,a proto vyžaduje úzké multidisciplinární diskuse o profilu přínosů rizika. V současné době probíhá klinická studie fáze 2 k posouzení účinnosti TPA (aktivátor tkáňového plazminogenu) jako záchranná terapie u těžkých pacientů s ARDS (NCT04357730). Důsledné prokázání fibrinu v vzdušné prostory a plicního parenchymu, spolu s fibrin-destiček microthrombi v plicních cév naznačují, že aktivátory plazminogenu může mít roli, aby se limit ARDS progrese a snížení ARDS-vyvolané úmrtnosti. V současné době se rutinní použití tPA k záchraně u těžkých pacientů s ARDS nedoporučuje mimo klinické studie, dokud není jasně stanovena bezpečnost a účinnost této léčebné strategie.
těhotné pacientky s COVID-19 jsou vystaveny vyššímu riziku trombotických komplikací. Přestože jsou většinou zdraví a mladí, existují zprávy o těhotných pacientech s onemocněním COVID-19, které vyžadují přijetí na intenzivní péči a jsou kriticky nemocné . S imunokompromitovaným stavem a fyziologickými adaptivními změnami během těhotenství by těhotné ženy mohly být náchylnější k infekci COVID-19 než běžná populace . Trombogenní riziko COVID-19 je dále zhoršeno těhotenstvím, které samo o sobě je hyperkoagulačním stavem . Takové asociace COVID-19 s těhotenstvím, pokud jde o zvýšení tromboembolické riziko zaručuje zvýšenou opatrností a vyžaduje multidisciplinární přístup k řízení antikoagulační terapie u těchto pacientů .