Simpson-Golabi-Behmel syndrom
i skarp kontrast til de humane syndromer, der producerer underudviklede nyrer, udvikler patienter med Simpson-Golabi-Behmel syndrom (SGBS; OMIM 312879) nyre cystisk dysplasi fra overvækst af urinledere og opsamlingskanaler. Dette syndrom er forårsaget af mutationer i glypican-3 (GPC3) genet, som koder for en haparan sulfat proteoglycan.215 disse mutationer er typisk mikrodeletioner, der omfatter en eller flere af de otte eksoner og forventes ikke at producere noget funktionelt protein. Tab af ekspression af GPC3 forårsager overvækst over den 97. percentil, høj statur, “groft” ansigt, supernumerære brystvorter, medfødte hjertefejl, generaliseret muskelhypotoni og MCDK. Der er en øget risiko for neoplasi i barndommen, især Vilms tumor.216 celleoverflade haparan sulfat proteoglycaner som GPC3 er velkendte for deres rolle i at kontrollere vækst ved at fungere som co-receptorer til vækstfaktorsignalering (se Fig. 5-5).217
tab af Gpc3 hos mus opsummerer nogle af nøglefunktionerne i SGBS, herunder overvækst og cystiske dysplastiske nyrer.218 nyreudvikling accelereres i tidlige stadier, når Gpc3-null-mus udviser større nyrer med øget antal ureteriske knoppegrene. Korrekt dannelse af mesenkymale strukturer kondenserer på stederne med ureteriske knoppespidser, og nyrerne ser modne ud for deres svangerskabsalder. Overvækst af nyrerne ser ud til at være drevet af øget proliferation af den ureteriske knopp, idet niveauet af mesenkymal celleproliferation ikke adskiller sig fra vildtype nyrer. Senere i udviklingen (E16.5), når nyrerne skulle have organiseret sig i bark og medullære rum, indeholder mutante nyrer ikke noget genkendeligt medullært indsamlingssystem. I stedet indtager adskillige cyster det medullære rum, som degenererer hurtigt på grund af en stigning i celledød ved apoptose.219 Ureter overvækst og dannelse af medullære cyster synes at være en celle-autonom virkning af tab af Gpc3 i opsamlingskanaler, skønt det også udtrykkes i det metanephriske mesenchym.218
SGBS har stærk lighed med et andet overvækstsyndrom, Beckmed-Viedemann (OMIM 130650), som er forbundet med tabet af prægning af flere gener, herunder den insulinlignende vækstfaktor IGF2 (gennemgået i Li et al220). Dette syndrom resulterer også i forstørrede nyrer og Vilms-tumor; derfor blev etiologien af SGBS oprindeligt antaget at være knyttet til IGF2-signalering. Det blev foreslået, at GPC3 fungerer som en negativ regulator af IGF2-signalering ved at konkurrere om IGF2-binding med dens receptor.215 i fravær af GPC3 ville IGF2-signalering blive forbedret, og overvækst ville forekomme i et lignende paradigme som mus, der overudtrykker IGF2.221 imidlertid har adskillige undersøgelser modsagt denne hypotese ved at demonstrere, at GPC3 ikke direkte påvirker IGF-signalvejen.218.222.223 i stedet ser det ud til at modulere alternative signalveje, der er vigtige for nyreudvikling.
vækstfaktorsignalering gennem haparansulfatmedierede proteiner som Gpc3 er kritisk for nyreudvikling, fordi en knockout–mus til katalysering af dannelsen af haparansulfatproteoglycaner, haparansulfat-2-sulfotransferase udviser bilateral renal agenese.224 urinlederen vokser ud og invaderer det metanephriske mesenchym, men forgrener sig ikke. Denne fænotype kunne delvist medieres af interaktionen mellem Gpc3 og FGF-signalering.223 til støtte for dette udviser fgf10-null-mus medullær dysplasi.225 mens de fleste proteiner, der indeholder haparansulfat, har vist sig at aktivere Fgf–signalering, kan Gpc1 hæmme Fgf-signalering på en haparansulfatafhængig måde.226 derfor ville en lignende mekanisme antyde, at tab af Gpc3 i SGB ‘ er ville øge Fgf-signalering og yderligere fremme uretervækst og forgrening. Dette forekommer sandsynligt, fordi tilsætning af en lignende Fgf, Fgf7, til Gpc3-null E12.5 nyreeksplantater stimulerer dannelse af uretergrenpunkt fire gange over vildtype.219 således kan ureterovervækst og cystedannelse hos SGBS-patienter delvis opstå som følge af øget FGF-signalering.
en anden vækstfaktor, der sandsynligvis påvirkes hos SGBS-patienter, er familien af knoglemorfogenetiske proteiner (BMP ‘ er). Tab af en kopi af Bmp4-genet forårsager en medullær dysplastisk fænotype svarende til SGBS,227 og kombination af disse mus med en Gpc3-null-allel resulterer i mere alvorlige og mere penetrerende lemdefekter, der ikke ses i nogen af mutanterne individuelt.228 embryonale nyreeksplantater og opsamling af kanalcellekulturer fra Gpc3-null-mus er ikke længere i stand til at reagere korrekt på BMP ‘ er, hvilket bekræfter ideen om, at Gpc3 er involveret i BMP-signalvejen.219 tab af en kopi af et lignende BMP-gen, Bmp2, kombineret med Gpc3-null-allelen resulterer i synergistiske stigninger i ureterisk knoppeproliferation.229 i disse mus nedsætter tab af Gpc3 niveauerne af receptor-phosphoryleret Smad1, hvilket antyder, at Gpc3 aktiverer Bmp-vejen på niveauet af ligand-receptor-interaktionen. Disse data antyder, at hypotesen om, at glypikaner fungerer som co-receptorer for at fremme Bmp-signalering i Drosophila, også kan være sandt for hvirveldyr nyre.230
Glypikaner har også vist sig at regulere Hedgehog signalsystemer i Drosophila.231.232 signalsystemet påvirkes i Gpc3-null-musen, og overekspression af Gpc3 i mesotheliomceller har den modsatte virkning.233 det er fristende at spekulere i, at Gpc3 modulerer Vnt11-aktivitet i forgrenings ureterspidserne for at kontrollere vækst og forgrening, som det gør ved styring af cellepolaritet i sebrafisk.234 en lige så sandsynlig virkningsmekanisme er, at Gpc3 deltager i hedgehog signalering. Vækstfaktoren sonic hedgehog udtrykkes stærkt i de medullære opsamlingskanaler, og Shh-sletning forårsager en lignende forstyrrelse af modning af nyremedulla.100 Drosophila glypican Dally-lignende er påkrævet til pindsvinsignaltransduktion opstrøms eller på receptorniveauet; derfor er det muligt, at mangelfuld pindsvinsignalering mellem urinlederen og det medullære mesenchym udløser apoptose og cystedannelse i medulla af SGBS-patienter.219,235