den nuværende coronaviruspandemi forårsaget af SARS-CoV2 er hurtigt opstået som en global sundhedskrise. Til dato er over fire millioner mennesker blevet ramt af coronavirus sygdom 2019 (COVID-19) over hele verden i omkring 188 lande, og antallet fortsætter med at vokse . Alene i USA, bekræftede tilfælde og dødsfald fortsætter med at stige, med de nuværende skøn på mere end 1.9 millioner positive patienter og over 110.000 dødsfald . Symptomerne spænder fra asymptomatiske eller milde konstitutionelle symptomer til lungebetændelse, sepsis og undertiden svær akut respiratorisk nødsyndrom (ARDS), der nødvendiggør indlæggelse og intensivafdeling (ICU). Den centrale rolle af tromboinflammation og endotelskade i patogenesen af sygdommen bliver i stigende grad anerkendt. Overproduktion af proinflammatoriske cytokiner, herunder tumornekrosefaktor (TNF), Interleukin (IL) -6, IL-8 og IL-1 L., menes at være årsagen til det, der kaldes “cytokinfrigivelsessyndrom” eller “cytokinstorm”, et fænomen, der dog ikke er unikt for denne sygdom og også er blevet bemærket i sepsis og steril betændelse. Dette overdrevne cytokinrespons kan føre til multiorgansvigt og til sidst død hos nogle patienter . Ud over forhøjelser i proinflammatoriske markører er hyperkoagulerbarhed blevet identificeret til at spille en nøglerolle, der bestemmer prognosen hos patienter med COVID-19 . I nogle observationsserier er trombotiske komplikationer blevet bemærket at være så høje som 31% hos patienter, der kræver ICU-optagelse, og risikoen vedvarer selv hos patienter i antikoagulation .
vi søgte efter alle offentliggjorte, let tilgængelige, fagfællebedømte, fulde artikler skrevet på engelsk på PUBMED og EMBASE (mellem 1.December 2019 til 6. juni 2020) relateret til tromboemboliske komplikationer set i COVID -19, før du skriver denne anmeldelse. Størstedelen af artiklerne omfattede retrospektive, observationelle, enkelt-eller multicenterundersøgelser eller sagsrapporter og korrespondancer.
i denne korte narrative gennemgang diskuterer vi de patofysiologiske mekanismer, kliniske manifestationer af trombotiske komplikationer bemærket hos patienter med COVID-19 og beskriver en pragmatisk tilgang til styring af antikoagulationsstrategier hos disse patienter baseret på den aktuelt tilgængelige evidens.
patogenese og risikofaktorer
COVID-19 deler flere ligheder med andre veldefinerede inflammatoriske tilstande såsom sepsis og steril betændelse, hvor samtidig stigning i pro-og antiinflammatoriske cytokiner ses . Mere relevant er der tegn på komplementaktivering i COVID-19 ved direkte endotelinfektion, som inkluderer frigivelse af anafylaktotoksin C5a . Komplementaktivering som set i COVID-19 driver ikke kun neutrofil dysfunktion, der fører til modtagelighed for sekundære infektioner, men aktiverer også koagulationssystemet og formerer derved en protrombotisk tilstand. Koagulopati forbundet med COVID-19 kan forklares med teorien om ‘tovejsaktivering’, set ved trombocytopeni hos kritisk syge patienter (TICP) og de omfattende inflammatoriske og mikrotrombogene reaktioner, der opstår, når endotel fornærmelse finder sted . Mens den inflammatoriske vej frigiver cytokiner, medieres aktiveringen af mikrotrombotisk vej ved frigivelse af store polymerer af Von Vilebrand-faktorer (VVF). I lyset af sepsis – induceret endotelskade forværres denne reaktion, hvilket forårsager forbedret blodpladeaktivering og forbrug trombocytopeni . I modsætning til den typiske forbrugende koagulopati og dissemineret intravaskulær koagulation (DIC) profil observeret i sepsis, har patienter med COVID-19 typisk relativt normale koagulations-og blodpladeprofiler. Progression til DIC forekommer hos et mindretal af patienter, der sjældent udvikler sig hos overlevende . Derfor ser det ud til, at trombose i overensstemmelse med Virchovs triade drives både af aktivering af koagulationsfaktorer og endotel. In-situ immuntrombose spiller en nøglerolle for at være den samlende mekanisme, der forklarer sygdommens mikro-og makrotrombotiske manifestationer. Det skal dog understreges, at In-situ mikrothrombose også er blevet påvist i lunge-og systemiske vævssenge i ARDS og sepsis og derfor muligvis ikke nødvendigvis er unik for denne population.
ud over de ovennævnte faktorer har disse patienter yderligere risikofaktorer for øget trombose, mest bemærkelsesværdige blandt dem er hypoksi og immobilitet (forværret ved hyppig brug af tilbøjelig positionering) . Selvom det ikke er systematisk vurderet, kan nedsat bemanding kombineret med isoleringsforholdsregler, der begrænser hyppige positionsændringer og mobilitet, yderligere prædisponere patienter til en protrombotisk tilstand.
kliniske manifestationer af trombose
siden begyndelsen af COVID-19-pandemien er der rapporteret om alvorlige trombotiske komplikationer hos inficerede patienter, især dem, der er kritisk syge . Lungeobduktioner fra patienter, der døde af COVID-19, afslørede diffust alveolært ødem, trombose, dannelse af hyalinmembran, der lignede et ARDS-lignende mønster . Udtrykket Mikroklotter (mikrovaskulært COVID-19 lungeskibe obstruktiv tromboinflammatorisk syndrom) sekundært til mikrovaskulær lungetrombose er blevet betegnet til at beskrive sygdommens pulmonale manifestationer . Faktisk er mikrotrombose, der undertiden udvikler sig til makrotrombose, ikke kun begrænset til lungerne, andre vævssenge er også blevet bemærket at være modtagelige. Stigende rapporter om trombotiske hændelser, herunder slagtilfælde, lungeemboli (PE) såvel som kutan og alveolær mikrotrombose er blevet noteret . Forskellige undersøgelser rapporterede en lang række tromboemboliske komplikationer inklusive venøs (PE, DVT) såvel arteriel trombose. Mikrothrombose i lungerne bemærkede så højt som 80% ved obduktion af dødelig COVID -19 . Klok et al rapporterede høj forekomst af VTE (31%), der førte til komplikationer som PE (80%) samt arteriel trombose (3,7%) .
tabel 1 & 2 opsummerer de forskellige trombotiske komplikationer, der er bemærket hos COVID-19-patienter, som offentliggjort den 6. juni 2020 opnået ved en litteratursøgning på PubMed og EMBASE ved hjælp af kombinationer af følgende MeSH-termer: COVID-19, SARS-COV2, ny corona-virus, trombose, tromboemboliske komplikationer, lungeemboli.
tabel 1 illustrerer observationsstudierne, og de mest almindelige trombotiske komplikationer, der blev bemærket i disse studier, var venøs trombose inklusive PEs. Der er også rapporter om arteriel trombose, herunder aorta graft trombose, mesenterisk iskæmi, koronar og cerebral trombose. Tabel 2 består af isolerede sagsrapporter, sagserier og korrespondancer. Et unikt fund af placentatrombose er rapporteret som opsummeret i tabel 2, som berettiger yderligere undersøgelse af lodret transmission .
overvågning og diagnose af VTE hos kritisk syge patienter med COVID-19
ikke-overlevende af COVID-19 for at have signifikante stigninger i fibrinogennedbrydningsprodukter (FDP), D-dimer niveauer samt forlængelse af protrombintid (PT), hvor 71,4% opfylder diagnostiske kriterier for DIC . Det skal dog bemærkes, at fibrinogenniveauer oprindeligt kan stige som en akut fase reaktant, og sådanne stigninger er muligvis ikke nødvendigvis specifikke for COVID-19 . Rapporter om forhøjede d-dimerniveauer og fibrinogen er i stigende grad udbredt hos COVID-19-berørte patienter; førende mange institutioner til rutinemæssigt at overvåge disse værdier. Disse forhøjelser ser ud til at korrelere med øgede niveauer af inflammatoriske markører og kan være indikatorer for sygdommens sværhedsgrad ud over trombotisk risiko .
et højt indeks for klinisk mistanke for trombotisk fænomen og deres følger er berettiget til hurtig diagnose. Kliniske tegn og symptomer på trombose såsom kutane manifestationer (“COVID toe”) , åbenlys linje trombose, arterielle eller venøse blodpropper, uforklarlig stigning i iltbehov eller organdysfunktion bør rejse mistanke og hurtig yderligere undersøgelse og/eller diskussion om terapeutisk intervention efterhånden som ny information bliver tilgængelig, ser det ud til at være stadig vigtigere at rutinemæssigt overvåge blodpladetælling, PT/aPTT, d-dimer og fibrinogen for at hjælpe med at foregribe og håndtere trombotiske komplikationer. Det er blevet rapporteret, at D-dimer niveauer cutoff af 1.5 mg / mL til forudsigelse af venøse tromboemboliske hændelser har en følsomheds-og specificitetsrate på henholdsvis 85% og 88,5% og en negativ prædiktiv værdi på 94,7% . Ikke desto mindre bør beslutninger om initiering af terapeutisk antikoagulation ikke udelukkende baseres på vilkårlige d-dimerniveauer.
anvendelse af viskoelastrometriske tests såsom Rotationstromboelastometri (ROTEM) kunne også bruges som et vigtigt overvågningsværktøj. Kort koagulationsdannelsestid (CFT) på INTEM (type ROTEM til påvisning af Iboende abnormitet) og EKSTEM (type ROTEM til påvisning af ekstern abnormitet) og øget maksimal koagulationsfasthed (MCF) på INTEM, EKSTEM, FIBTEM (type ROTEM til påvisning af fibrinogen abnormitet) indikerer hyperkoagulation og potentiale for trombogenese . Tilsvarende Tromboelastografi (TEG) rettet vurdering af hyperkoagulationsstatus (kort R, K og øget k-vinkel og MA) kan være forudsigelig for tromboembolisme .
Dugar og kolleger rapporterede for nylig en høj forekomst af spontan ekkokontrast (SEC) hos patienter som bemærket ved ultralydundersøgelse af venesystemet, mens de placerede central linje, som kunne være forstadier til venøs tromboemboli (VTE). Deres fund antyder den potentielle rolle som point-of-care ultralyd (POCUS) som et overvågningsværktøj til tidlig påvisning af patienter med højere risiko for trombotiske hændelser .
håndtering af antikoagulation
den optimale tilgang til håndtering af antikoagulation hos disse patienter forbliver uklar i fravær af veludførte forsøg. Der er fortsat stor usikkerhed i den optimale styring af immuntrombose, som det ofte ses i COVID-19. Nuværende strategier er stærkt påvirket af observationsrapporter, sagsserier og empiriske institutionelle protokoller. Hos asymptomatiske og mildt symptomatiske patienter, der ikke kræver hospitalsindlæggelse, bør ambulation fortsat være grundpillen i tromboprofylakse. Det tilrådes i det mindste at indføre profylaktisk antikoagulation hos indlagte patienter uden kliniske kontraindikationer . Ufraktioneret heparin og heparin med lav molekylvægt (lmvh) er blevet anvendt med succes hos disse patienter både profylaktisk og terapeutisk . Højere doser bør overvejes for patienter med højere risiko (f.eks. Som en advarsel skal det bemærkes, at en høj forekomst af VTE er blevet bemærket, selv hos patienter på enten profylaktisk og terapeutisk antikoagulation, hvilket gør rutinemæssig overvågning ekstremt vigtig .
ud over de sædvanlige indikationer såsom fedme eller aktiv malignitet, hvor højere intensitetsdosering af profylaktisk antikoagulation kan være berettiget, kan patienter med COVID-19, der demonstrerer SEC på overvågningsbilleddannelse, overvejes til forstærket dosering, selvom data af høj kvalitet til støtte for rutinemæssig brug af denne strategi i øjeblikket ikke er tilgængelige. Selvom nogle retrospektive undersøgelser har vist, at systemisk antikoagulation er forbundet med forbedrede resultater hos indlagte patienter, skal konklusionerne fra sådanne observationsstudier fortolkes forsigtigt i sammenhæng med begrænsninger såsom ufuldstændig justering for konfoundere og specifikt “udødelig tidsforstyrrelse” . Da sådanne data fra små observationsstudier ikke bør bruges til at vejlede institutionelle retningslinjer i mangel af robuste data for at foreslå en gunstig risikoprofil for sådanne strategier. Figur 1 giver en pragmatisk algoritme til styring af antikoagulation hos en patient indlagt med COVID-19 sygdom baseret på den begrænsede tilgængelige evidens.
algoritme til styring af antikoagulation hos patienter indlagt med COVID-19
udover COVID-19 har disse patienter flere andre risikofaktorer for udvikling af trombose som beskrevet ovenfor. ICU-patienter, der er positive for COVID-19 med forhøjede D-dimer-niveauer og/eller klinisk-radiologisk mistanke for trombose som nævnt ovenfor, bør kun overvejes til terapeutisk antikoagulation efter omhyggelig vurdering af deres blødningsrisiko. Valg af agent skal diskuteres via tværfaglig konsultation og agenter valgt ud fra tilgængelighed, slutorganfunktion og administrationsteknikker, der understreger minimering af sygeplejekontakt. Aktiv overvågning for trombose bør fortsætte, selv efter initiering af terapeutisk antikoagulation, da koagulationsprogression er påvist hos patienter med terapeutiske antikoagulationsniveauer.
patienter med COVID-19, der oplever en større tromboembolisk hændelse såsom PE uden yderligere risikofaktorer, bør anses for at have haft en “provokeret tromboembolisk hændelse” og kan have brug for 3-6 måneders antikoagulation . Mindre episoder af DVT ‘ er bør fortsætte antikoagulationsbehandling i 2-6 uger efter udskrivning på hospitalet . Den optimale varighed af antikoagulation for dem med risikofaktorer, enten nye eller allerede eksisterende risikofaktorer (f .eks. Langsigtede opfølgningsdata om trombotisk risiko efter hospitalsafladning forbliver dog uklare på dette tidspunkt. Antivirale terapier, som kan anvendes til visse COVID-19 patienter, er potente hæmmere og kan bremse stofskiftet og forlænge virkningsvarigheden af mange lægemidler inklusive direkte orale antikoagulantia, så der skal udvises forsigtighed med hensyn til deres samtidig dosering . Patienter skal evalueres omfattende af det medicinske team og farmaceuter for at bestemme det mest passende orale antikoagulant. Profylaktisk antikoagulation bør overvejes hos patienter med forhøjede d-dimerniveauer, men uden mistanke eller tegn på trombose. Beslutninger om udskrivningsterapi bør baseres på hospitalsprotokoller, patientspecifikke faktorer og tværfaglige diskussioner vedrørende risikofordelingsprofilen for valgte strategier.
særlige overvejelser
håndtering af antikoagulation hos COVID-19 patienter ekstrakorporeal membran iltning (ECMO) er endnu mere udfordrende . Patienter med ildfast respirationssvigt, der fejler traditionelle redningsterapier, kan kræve veno-venøs (VV) ECMO, med en mindre andel, der har brug for veno-arteriel (VA) støtte . Erhvervet sygdom, trombocytopeni og blødning er kendte komplikationer hos patienter på ECMO . Undersøgelser har beskrevet brugen af VV ECMO uden antikoagulation for at reducere blødningsrisici, men den kunstige kontaktoverflade af selve ECMO-kredsløbet forårsager kontinuerlig aktivering af koagulation, hvilket skaber et protrombotisk miljø . Den trombotiske risiko forstærkes yderligere i nærvær af uhæmmede COVID-19 sygdomme. Håndtering af COVID-19-patienter på ECMO er en balance mellem behov for antikoagulation og risiko for blødning og garanterer derfor tætte tværfaglige diskussioner om risk benefit-profil. Et klinisk fase 2-forsøg er i øjeblikket i gang for at vurdere effekten af TPA (vævsplasminogenaktivator) som bjærgningsterapi for svære ARDS-patienter (NCT04357730). Den konsistente demonstration af fibrin i luftrummet og lungeparenchyma sammen med fibrin-blodplademikrothrombi i lungevaskulaturen antyder, at plasminogenaktivatorer kan have en rolle for at begrænse ARDS-progression og reducere ARDS-induceret dødelighed. I øjeblikket er rutinemæssig brug af tPA til bjærgning hos svære ARDS-patienter anbefales ikke uden for kliniske forsøg, før sikkerhed og effekt af denne behandlingsstrategi er klart fastlagt.
gravide patienter med COVID-19 har højere risiko for trombotiske komplikationer. På trods af at de for det meste er sunde og unge, er der rapporter om gravide patienter med COVID-19-sygdom, der kræver indlæggelser i intensiv pleje og er kritisk syge . Med immunkompromitteret status og fysiologiske adaptive ændringer under graviditet kunne gravide kvinder være mere modtagelige for COVID-19-infektion end den generelle befolkning . Den trombogene risiko for COVID-19 forværres yderligere af graviditet, som i sig selv er en hyperkoagulerbar tilstand . En sådan tilknytning af COVID-19 med graviditet med hensyn til stigende tromboembolisk risiko berettiger ekstra forsigtighed og kræver en tværfaglig tilgang til styring af antikoagulation hos disse patienter .