Obwohl es zahlreiche Behandlungsmöglichkeiten für Lungenkrebs gibt, bleibt es ein notorisch schwieriger Krebs zu behandeln, wenn er nicht frühzeitig erkannt wird, da die meisten Lungentumoren schließlich resistent gegen Chemotherapie werden, eine Hauptbehandlung. Für den Monat des Bewusstseins für Lungenkrebs stellen wir aktuelle Forschungsergebnisse vor, die das Potenzial von Einzelzelltechniken zur Aufdeckung von Treibern für Tumorprogression und Behandlungsresistenz unterstreichen. In dieser Arbeit entdeckten Wissenschaftler einen neuen, hochplastischen Zellzustand, von dem sie glauben, dass er eine große Rolle bei der Resistenz von Tumoren gegen Chemotherapie spielt. Lesen Sie mehr, um zu erfahren, wie die Einzelzell-Transkriptom-Profilierung und Chromatin-Zugänglichkeits-Kartierung es Wissenschaftlern ermöglicht, überraschende Einblicke in die Tumorentwicklung zu gewinnen.
Lungenkrebs ist die häufigste Krebstodesursache bei Männern und Frauen und macht etwa 25% aller Todesfälle durch die Krankheit aus. Jedes Jahr sterben mehr Menschen an Lungenkrebs als an Darm-, Brust- und Prostatakrebs zusammen. Es gibt zwei große histologische Klassifikationen von Lungenkrebs, kleinzelligem Lungenkrebs (SCLC) und nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC). NSCLC und seine Subtypen Adenokarzinom, Plattenepithelkarzinom und großzelliges Karzinom machen etwa 85% der Lungenkrebserkrankungen aus. Patienten haben eine höhere Fünf-Jahres-Überlebensrate, wenn sie früher diagnostiziert werden, bevor sich der Krebs außerhalb der Lunge auf nahegelegene Strukturen oder weiter entfernte Körperteile ausgebreitet hat.
Während es viele Arten von Therapien zur Behandlung von Lungenkrebs gibt, die auf dem Stadium und in einigen Fällen dem Genotyp basieren, ist die Chemotherapie immer noch die Standardbehandlung für NSCLC und SCLC. Einige Lungentumoren sind jedoch im Wesentlichen resistent gegen Chemotherapie, und in fast allen Fällen entwickeln selbst diejenigen, die zunächst ansprechen, eine Resistenz gegen die Behandlung — was letztendlich die Fähigkeit einschränkt, fortgeschrittenen Lungenkrebs wirksam zu behandeln (1).
Krebstumoren aller Art sind dafür bekannt, heterogen zu sein, was bedeutet, dass sie aus vielen verschiedenen Zelltypen und funktionellen Zellzuständen bestehen. Während angenommen wird, dass genetische Mutationen in Tumorzellen die Hauptantriebskraft für die Tumorprogression sind, ist die Entwicklung von Tumoren nicht sehr gut verstanden. Mit Einzelzelltechniken können Forscher die Tumorheterogenität, die Entwicklung während des Fortschreitens von Krebs und das Ansprechen auf die Behandlung eingehender untersuchen. Zu verstehen, wie Tumore tatsächlich eine Chemoresistenz entwickeln, wird einen großen Beitrag zur Schaffung wirksamerer Therapien für fortgeschrittene Krebsarten leisten.
In einer aktuellen Studie haben Wissenschaftler um Dr. Nemanja Despot Marjanovic am Broad Institute of MIT und Harvard nutzte Einzelzelltechniken, um Lungenadenokarzinome (LUAD) in Mausmodellen zu untersuchen (2). Unter Verwendung der Einzelzell-RNA-Sequenzierung (scRNA-seq) profilierte das Team Einzelzell-Transkriptome von Mäusen Lungentumoren in verschiedenen Stadien der Krebsprogression, von der präneoplastischen Hyperplasie bis zum Adenokarzinom (sie sammelten 3.891 Einzelzell-Transkriptome von 39 Mäusen in acht verschiedenen Stadien der LUAD-Evolution). Sie stellten fest, dass die zelluläre Heterogenität im Laufe der Zeit zunahm, dass diese zunehmend unterschiedlichen Transkriptome reproduzierbar waren und dass sie nicht durch genetische Vielfalt (insbesondere Kopienzahlvariation) verursacht wurden. Bei näherer Betrachtung entdeckten sie, dass die meisten Transkriptompopulationen Merkmale von Darm— und / oder Magen- oder embryonalem Leberepithel aufwiesen – alles endodermale Gewebe, die aus dem embryonalen Urdarm stammen. Im Wesentlichen ähnelten diese Zellen nicht mehr vollständig Lungenzellen, was auf die Möglichkeit hinweist, dass Zellen zu alternativen Typen werden können.
Von den verschiedenen Transkriptionspopulationen, die sie enthüllten, stach eine hervor: eine stark gemischte Population verschiedener Zelltypen, die von Trophoblastenstammzellen über Chondroblasten bis hin zu Nierentubulusepithel reichte. Sie nannten dies einen „High-Plasticity Cell State“ (HPCS), und Zellen in diesem Zustand, glauben sie, können viele verschiedene Arten von Zellen werden. Das HPCS dient als Übergangszustand, der es den Zellen ermöglicht, neue Phänotypen anzunehmen und chemoresistent zu werden.
Sie verwendeten dann einen Einzelzelltest für die Transposase-zugängliche Chromatinsequenzierung (scATAC-seq), um festzustellen, dass an den Signaturgenen in den HPCS die Chromatinzugänglichkeit erhöht war — und dass dies die Metastasierung von Tumoren vorhersagte. In anderen Analysen kamen sie zu dem Schluss, dass Maus-HPCS-Zellen mehr und schneller wuchsen und eine erhöhte Chemoresistenz aufwiesen als andere Nicht-HPCS-Tumorzellen — und dass sie sich sowohl von Krebsstammzellen als auch von anderen Stammzellen unterscheiden. Durch die Kombination von scRNA-seq-Profildaten und den Bulk-RNA-seq-Daten des Cancer Genome Atlas (TCGA) stellten sie fest, dass dieser Zellzustand auch bei menschlichen Lungentumoren vorliegt und mit einem schlechten Überleben verbunden ist. Wenn sie tiefer schauen, entdeckten sie, dass dieser Zustand verwendet werden könnte, um schlechte Ergebnisse über alle Tumortypen in TCGA vorherzusagen, was darauf hindeutet, dass ähnliche hochplastische Zellzustände in anderen Arten von menschlichen Tumoren existieren können.
Hinweis auf einen Paradigmenwechsel bei der Behandlung fortgeschrittener Tumoren
Diese Arbeit positioniert die HPCS als Schlüsselfaktor für die Behandlungsresistenz bei Lungenkrebs und weist auf eine mögliche neue Art von Wirkstoffziel hin. Angesichts der Tatsache, dass die meisten fortgeschrittenen Lungenkrebsarten schließlich chemoresistent werden, sind neue Wirkstoffziele der Schlüssel zu effektiveren Therapien. Möglicherweise kann die Kombination von Chemotherapeutika mit neuen Medikamenten, die auf diesen hochplastischen Zellzustand abzielen, dazu beitragen, Resistenzen und das Wiederauftreten von Tumoren nach der Behandlung besser zu verhindern. Darüber hinaus werden Einzelzelltechniken den Wissenschaftlern helfen, die Rolle eines hochplastischen Zellzustands in anderen Tumortypen weiter zu erforschen und zu bestimmen, was uns ein besseres Verständnis der Tumorheterogenität und eine breitere Anwendung dieser neuen Klasse von Krebsmedikamenten ermöglicht.
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