Eine seltene Komplikation von Trimethoprim-Sulfamethoxazol: Arzneimittelinduzierte aseptische Meningitis

Zusammenfassung

Arzneimittelinduzierte aseptische Meningitis ist eine seltene, aber herausfordernde Diagnose, die am häufigsten bei nichtsteroidalen Antirheumatika und Antibiotika auftritt. Trimethoprim/Sulfamethoxazol ist ein Sulfonamid, das in der klinischen Praxis häufig zur Behandlung und Prophylaxe verschiedener Infektionen eingesetzt wird. Arzneimittelinduzierte aseptische Meningitis tritt, wenn sie mit Trimethoprim / Sulfamethoxazol beobachtet wird, vorwiegend bei Patienten mit einem gewissen Grad an Immunschwäche auf und tritt seltener bei immunkompetenten Personen auf. Der Patient zeigt oft die klassischen Symptome einer Meningitis. Eine frühzeitige Diagnose ist wichtig, da das Absetzen des Antibiotikums zu einer raschen klinischen Besserung führt. Trimethoprim / Sulfamethoxazol induzierte aseptische Meningitis wurde dem FDA / MED-WATCH-Programm nicht gemeldet. Hier berichten wir über zwei Fälle von Trimethoprim / Sulfamethoxazol: ein immunkompetentes Individuum und ein immungeschwächtes Individuum, beide mit Anzeichen einer Meningitis und einer negativen infektiösen Aufarbeitung. Trimethoprim / Sulfamethoxazol ist eine seltene und mysteriöse Nebenwirkung eines häufig verwendeten Antibiotikums. Es sollte bei der Differentialdiagnose von Patienten mit akuten Anzeichen und Symptomen einer Meningitis in Betracht gezogen werden, insbesondere nachdem infektiöse Ursachen ausgeschlossen wurden.

1. Einleitung

Meningitis ist eine entzündliche Erkrankung der Hirnhäute, die normalerweise durch eine virale oder bakterielle Infektion verursacht wird. Es ist wichtig, die Ätiologie der Meningitis in aseptische und bakterielle zu unterscheiden, da sich der Schweregrad der Erkrankung, die Behandlungsmodalitäten und die prognostischen Implikationen unterscheiden. Aseptische Meningitis bezieht sich auf eine meningeale Entzündung, die nicht durch eine bakterielle Infektion verursacht wird, wie durch eine negative bakterielle Liquorkultur (CSF) belegt. Medikamente, Viren und Malignome sind bekannte Ursachen für aseptische Meningitis. Die arzneimittelinduzierte aseptische Meningitis (DIAM) ist eine seltene und mysteriöse Nebenwirkung bestimmter Medikamente, am häufigsten NSAIDs und Antibiotika. Trimethoprim / Sulfamethoxazol (TMP-SMX) ist eine Antibiotikakombination, die häufig zur Prophylaxe und Behandlung von Infektionen eingesetzt wird. TMP-SMX hat eine ausgezeichnete Gewebepenetration in beispielsweise Knochen, Prostata und das zentrale Nervensystem (ZNS). Seltene, aber manchmal tödliche Reaktionen sind unter Verwendung von Sulfonamiden aufgetreten. Diese Reaktionen umfassen unter anderem aseptische Meningitis. DIAM, das mit TMP-SMX beobachtet wird, tritt vorwiegend bei Patienten mit einem gewissen Grad an Immunschwäche infolge von HIV / AIDS, Organtransplantation, Kollagengefäßerkrankungen und Malignität auf. Dies ist logisch, da diese Personen TMP-SMX viel häufiger zur Prophylaxe oder Behandlung benötigen im Vergleich zu jungen immunkompetenten Personen, bei denen DIAM von TMP-SMX selten gesehen wird. Hier berichten wir über zwei Fälle von TMP-SMX-induzierter aseptischer Meningitis (TSIAM) bei immungeschwächten bzw. immunkompetenten Wirten.

2. Fall 1

Eine 26-jährige Frau ohne signifikante Vorgeschichte in der Notaufnahme (ED) mit starken Kopfschmerzen und Fieber für 2 Tage. Der Schmerz befand sich oben auf ihrem Kopf und strahlte bis zu ihrem Nacken aus. Bei der Untersuchung war sie aufgrund der Kopfschmerzen in schwerer Not, war tachykardi und hatte Fieber von 101,1 ° F. Sie hatte Nackensteifigkeit und Kernigs Zeichen war positiv. Der Rest der körperlichen Untersuchung war normal. Labordaten zeigten eine Anzahl weißer Blutkörperchen (WBC) von 6000 / cm3, einen Hämatokrit von 38,8% und eine normale Blutchemie. Urin-Toxikologie-Screening und Urinanalyse und Urinkultur waren negativ. Eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs war normal, das Elektrokardiogramm zeigte eine Sinustachykardie und eine kontrastfreie Computertomographie des Kopfes war normal. Sie unterzog sich einer Lumbalpunktion und wurde auf empirische intravenöse (IV) Vancomycin, Ceftriaxon und Aciclovir für mögliche bakterielle Meningitis basierend auf der Geschichte und Prüfung begonnen. Die Analyse der Liquor cerebrospinalis (CSF) zeigte Glucose 51 mg / dl, Protein 110 mg / dl, WBC 152 / µl, Anzahl der roten Blutkörperchen 2 / µl, Monozyten 16% und polysegmentierte Neutrophile 28%. CSF-Gram-Färbung zeigte keine polymorphkernigen Zellen (PMNs), wenige mononukleäre Zellen und keine Bakterien. Liquorkultur und Herpes-Simplex-Virus-Polymerase-Kettenreaktion (PCR) waren negativ. Infectious Disease (ID) Beratung wurde angefordert. Bei weiteren Fragen gab sie eine Geschichte der Verwendung von TMP-SMX für eine Harnwegsinfektion vor der Zulassung. Nach Abschluss des dreitägigen Kurses von TMP-SMX hatte sie Rückenschmerzen entwickelt, gefolgt von starken Kopfschmerzen und Fieber. Angesichts ihres klinischen Erscheinungsbildes, des Mangels an Beweisen für eine infektiöse Ätiologie in Liquorstudien und des zeitlichen Zusammenhangs mit der Verwendung von TMP-SMX wurde die Diagnose einer aseptischen Meningitis gestellt. IV Antibiotika wurden pro ID Empfehlungen gestoppt und ihre Symptome vollständig mit unterstützender Pflege gelöst. Sie wurde nach drei Tagen in stabilem Zustand nach Hause entlassen und es wurde empfohlen, TMP-SMX in Zukunft zu vermeiden.

3. Fall 2

Ein 48-jähriger Mann mit einer HIV-Infektion in der Vorgeschichte von 20 Jahren wurde unserer ED fünf Tage lang mit Kopfschmerzen und Nackensteifheit vorgestellt. Der Patient berichtete auch über Fieber, Photophobie, diffuse Myalgien und Arthralgien. Er bestritt Sehstörungen, Ataxie, Aphasie, Husten, Durchfall, kranke Kontakte und kürzliche Reisen. Der Patient war vier Wochen zuvor nach einer einjährigen Pause wieder mit einem antiretroviralen Regime (Etravirin 200 mg ZWEIMAL täglich, Raltegravir 400 mg zweimal täglich, Ritonavir 100 mg zweimal täglich und Darunavir 600 mg zweimal täglich) begonnen worden. Prophylaktische TMP-SMX-Doppelstärke (800 mg / 160 mg) eine Tab täglich und Azithromycin 12.000 mg jede Woche waren zu diesem Zeitpunkt ebenfalls eingeleitet worden. Seine jüngste HIV-1-Viruslast betrug 80.000 Kopien / ml und die CD4-Zellzahl 58 / µl. Bei der Präsentation befand sich der Patient aufgrund von Kopfschmerzen und Photophobie in schwerer Not. Die Temperatur bei Aufnahme betrug 100,1 ° F mit einer Herzfrequenz von 90 / min. Bei der körperlichen Untersuchung hatte der Patient Nackensteifigkeit zusammen mit positiven Kernig- und Brudzinski-Zeichen. Der Rest der körperlichen Untersuchung war unauffällig.

CSF-Analyse zeigte WBC von 11 / µL, mit Lymphozyten 49%, Monozyten 28% und PMNs 16%. Glucose betrug 60 mg / dl, Protein 79 mg / dl und die Gramfärbung war negativ. CT-Scan und MRT des Gehirns waren normal. Kryptokokkenantigen im Liquor, Toxoplasma-PCR im LIQUOR und IgM / IgG im Blut, CMV-NAAT im Liquor und Blut, verlängerte respiratorische Viruspanel-NAAT über Nasenabstrich (bestehend aus Influenza A und Influenza B, Parainfluenza 1-3, RSV, Humanes Metapneumovirus, Rhinovirus und Adenovirus), JC-Virus-PCR im LIQUOR und Enterovirus-NAAT im LIQUOR wurden durchgeführt, um andere Infektionen bei diesem immungeschwächten Patienten auszuschließen und ergaben ein negatives Ergebnis. Alle anderen Laborstudien waren negativ, einschließlich Blutkulturen. Der Patient wurde empirisch mit IV Aciclovir, Ceftriaxon und Vancomycin in der ED begonnen, wurde jedoch gemäß ID-Empfehlung von Ceftriaxon auf Cefepim umgestellt. Er benötigte auch mehrere Dosen intravenöses Hydromorphon für seine Kopfschmerzen. Am dritten Tag des Krankenhausaufenthalts wurden IV Acyclovir, Cefepim und Vancomycin abgesetzt. Basierend auf der klinischen Präsentation und den Laborergebnissen, die gegen eine bakterielle Meningitis sprachen, wurde die Diagnose einer aseptischen Meningitis gestellt. Da es keine Hinweise auf eine infektiöse Ursache gab, wurde TMP-SMX am vierten Tag des Krankenhausaufenthalts aufgrund der Besorgnis über ein mögliches DIAM und die kürzliche Hinzufügung von TMP-SMX durch seinen HIV-Anbieter gestoppt.

Der Patient berichtete über eine Verbesserung der Photophobie, Kopfschmerzen und Nackensteifigkeit am folgenden Tag. Er wurde am fünften Tag des Krankenhausaufenthaltes entlassen. Nach einer Woche nach der Entlassung berichtete der Patient über eine vollständige Auflösung der Symptome.

4. Diskussion

Die beiden hier vorgestellten Patienten erhielten TMP-SMX zur Behandlung einer Harnwegsinfektion bzw. TMP-SMX induzierte aseptische Meningitis ist eine seltene, aber wichtige und oft herausfordernde Diagnose.

Die TMP-SMX-Kombination wurde 1973 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration zugelassen. Es wurde als Fixed-Drug-Kombination zugelassen, da die synergistische Wirkung der 2 Medikamente eine sequentielle Blockade der mikrobiellen Dihydrofolatreduktase hervorruft. Jedes Medikament ist im Körper weit verbreitet und kann in den meisten Geweben einschließlich des Liquors nachgewiesen werden. Die Serumhalbwertszeit von TMP beträgt 8-10 Stunden und die von SMX 10 Stunden . TMP-SMX ist in der klinischen Praxis aufgrund seiner geringen Kosten und Wirksamkeit bei der Behandlung häufiger Infektionen wie Harnwegsinfektionen, Reisedurchfall und Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus-Haut- und Weichteilinfektionen weit verbreitet. Die Verwendung dieses Antibiotikums zur Behandlung und Prophylaxe der Pneumocystis jiroveci-Pneumonie (PJP) hat mit dem Anstieg der HIV-Infektion zugenommen. Es bietet den zusätzlichen Vorteil, dass es vor Toxoplasma gondii-Infektionen und -reaktivierungen, bakterieller Pneumonie, Harnwegsinfektionen und Nocardia-, Legionellen- und Listerieninfektionen schützt. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen von TMP-SMX sind Magen-Darm-Störungen und Hautausschläge .

Der erste dokumentierte Fall von DIAM wurde 1978 von Widener und Littman bei einer jungen Frau mit systemischem Lupus unter Ibuprofen-Therapie berichtet . In: Kremer et al. 1983 wurde ein Fall von DIAM bei einer zuvor gesunden Frau gemeldet, die 3 Stunden nach Einnahme ihrer ersten Dosis TMP-SMX Kopfschmerzen, Nackenschmerzen, Übelkeit und Erbrechen entwickelte . Die am häufigsten anzutreffenden Klassen von Medikamenten, die an DIAM beteiligt sind, umfassen NSAIDs, Antibiotika (mit TMP-SMX, am häufigsten berichtet), Antiepileptika und immunsuppressive / immunmodulatorische Mittel (Tabelle 1). Smilack überprüfte einundvierzig gemeldete Fälle von TSIAM und fand eine Vorherrschaft von weiblichen Patienten und Patienten mit Autoimmunerkrankungen. Sechs von einundvierzig Fällen wurden zur PJP-Prophylaxe mit TMP-SMX behandelt .

Die häufige Anwendung von prophylaktischem TMP-SMX bei HIV-infizierten Patienten erhöht die Wahrscheinlichkeit von TSIAM in dieser Population . Diese klinische Diagnose sollte in die Liste der Diagnosemöglichkeiten aufgenommen werden, die bei HIV-infizierten Personen mit Symptomen einer Meningitis in Betracht gezogen werden. Meningitis aufgrund von Kryptokokken, Kokzidioidomykose, Histoplasmose oder anderen Pilzinfektionen stellt ein AIDS-definierendes Ereignis dar und tritt typischerweise mit sehr niedrigen CD4-Werten auf . Der hier diskutierte Patient hatte eine CD4-Zahl von 58 / µL, was eine Pilzätiologie wie die oben aufgeführten möglich machte, aber alle infektiösen Ätiologien wurden während seiner Aufarbeitung ausgeschlossen, bevor der Schluss gezogen wurde, dass er TSIAM hatte.

TSIAM wurde in der Literatur mit über 33 Fallberichten und 41 dokumentierten Patienten gut berichtet . Die Inzidenz und der pathogene Mechanismus dieser Krankheit sind jedoch noch ungewiss. Die Inzidenz bleibt unbekannt, da die meisten Fälle nicht gemeldet werden und viele unerkannt bleiben . Es scheint nicht dosis- oder zeitabhängig zu sein. Der Reaktionsmechanismus passt nicht in die typische Gell- und Coombs-Klassifikation, obwohl er wahrscheinlich eine immunvermittelte Überempfindlichkeitsreaktion darstellt. Es wurde beobachtet, dass bei wiederholter Exposition kürzere Intervalle zwischen Einnahme und Symptombeginn auftreten, was einen allergischen Mechanismus unterstützt . Eine IgE-vermittelte Reaktion ist weniger wahrscheinlich, wenn kein typischer Befund von Urtikaria, Angioödem oder Bronchospasmus vorliegt und keine sofortige Reaktion vorliegt . Mögliche Mechanismen umfassen daher eine nicht sofortige Überempfindlichkeitsreaktion, direkte Arzneimitteltoxizität und Immunkomplexablagerung . Antonen et al. IL-6 als möglicher Mediator.

Zu den Symptomen von DIAM gehören normalerweise leichte Kopfschmerzen, leichtes Fieber, Photophobie und Nackensteifheit, obwohl über hämodynamische Kompromisse und Atemversagen berichtet wurde, die eine Intubation und Aufnahme auf die Intensivstation erfordern . Die beschriebenen Symptome können bei Patienten auftreten, die naïve zu TMP-SMX sind, sowie bei früheren Anwendern. Diese Symptome können Stunden bis Wochen nach der Verabreichung des Arzneimittels auftreten. Die Liquoranalyse, die auf eine TMP-SMX-induzierte Meningitis hindeutet, umfasst eine neutrophile Pleozytose und ein leicht erhöhtes Protein zusammen mit normaler Glukose und negativer Gramfärbung. Die Bildgebung des Gehirns ist in den meisten Fallberichten normal . Die Patienten bessern sich typischerweise innerhalb von 2-3 Tagen nach Absetzen des Antibiotikums, was zwischen 5 und 7 Halbwertszeiten des Arzneimittels entspricht, wobei 95 bis 99% des Arzneimittels eliminiert wurden. Die Behandlung besteht aus dem Absetzen der Medikamente und unterstützender Pflege. Da die Symptome und Laborergebnisse jedoch nicht von einer teilweise behandelten bakteriellen Meningitis zu unterscheiden sind, werden die meisten Patienten mit Meningitis-Symptomen mit intravenösen Antibiotika einer anderen Klasse und Virostatika behandelt, während sie auf bakterielle und virale Studienergebnisse warten. Eine vollständige Auflösung der Symptome ohne Rückfall nach Absetzen von Antibiotika schließt eine teilweise behandelte Meningitis aus .

Arzneimittelinduzierte aseptische Meningitis ist daher eine Ausschlussdiagnose, die nach Ausschluss infektiöser Ursachen gestellt wird. Ein zeitlicher Zusammenhang zwischen der Verwendung des Arzneimittels und dem anschließenden Auftreten von meningealen Symptomen, einer negativen Liquorkultur und einer Auflösung der Symptome nach dem Drogenentzug sind die Schlüssel zur Diagnose. Es ist wichtig zu beachten, dass die Symptome nach der ersten Exposition gegenüber dem Medikament Tage dauern können. Tatsächlich tolerieren einige Patienten das beleidigende Medikament zunächst ohne Komplikationen. Wiederholte Expositionen gegenüber dem Medikament zeigen jedoch immer ein schnelleres Auftreten der Symptome, normalerweise innerhalb von Stunden. Somit kann bei Bedarf eine endgültige Diagnose mit einer medikamentösen erneuten Herausforderung in einer kontrollierten Umgebung gestellt werden .

Die Erkennung und Diagnose einer TMP-SMX-induzierten Meningitis ist wichtig, da sie durch Absetzen des Arzneimittels behandelbar ist und somit ein Wiederauftreten verhindert wird. Das Ergebnis ist in der Regel gut, in der Regel ohne langfristige Folgen. Die Genesung ist meistens innerhalb von 3 bis 11 Tagen abgeschlossen, selbst bei schwersten Symptomen .

5. Schlussfolgerung

Bei allen Patienten mit Symptomen einer Meningitis und negativer Liquorkultur sollte ein hoher Verdacht auf DIAM bestehen. Eine sorgfältige Medikamentenanamnese einschließlich des zeitlichen Zusammenhangs zwischen Drogenkonsum und Auftreten der Symptome muss eingeholt werden. Neutrophile Pleozytose und negative Kulturen sind für die Diagnose unerlässlich. Die Symptome klingen normalerweise schnell ab, sobald das störende Mittel entfernt wurde. Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um den Mechanismus von TSIAM zu identifizieren und Faktoren zu identifizieren, die das Risiko für die Reaktion erhöhen.

Konkurrierende Interessen

Die Autoren erklären, dass sie keine konkurrierenden Interessen haben.