Endobronchialklappenbehandlung bei Emphysempatienten mit sehr niedrigem DLCO

Abstract

Hintergrund: Bei ausgewählten Patienten mit schwerem Emphysem wird die bronchoskopische Lungenvolumenreduktion mit Endobronchialklappen (EBV) als zusätzliche Behandlungsoption anerkannt. In den meisten Studien zur EBV-Behandlung wurden Patienten mit einer sehr geringen Diffusionskapazität (DLCO) von der Teilnahme ausgeschlossen. Zielen: Unser Ziel war es zu untersuchen, ob die EBV-Behandlung bei Patienten mit Emphysem mit einem sehr niedrigen DLCO sicher und wirksam ist. Methoden: Dies war eine einzentrische retrospektive Analyse mit Patienten mit Emphysem und einem DLCO ≤20% pred, die sich einer EBV-Behandlung unterzogen. Das Follow-up wurde 6 Monate nach der Behandlung durchgeführt. Die Ergebnisparameter wurden mit einer historisch abgestimmten Kontrollgruppe verglichen (DLCO > 20% pred, abgestimmt auf Geschlecht, Alter, erzwungenes Exspirationsvolumen in 1 s und Restvolumen). Ergebnisse: Zwanzig Patienten (80% weiblich, 64 ± 6 Jahre, FEV1 26 ± 6% pred, RV 233 ± 45% pred, DLCO 18 ± 1.6% pred) unterzog sich einer EBV-Behandlung. Nach 6 Monaten Follow-up fanden wir eine statistisch signifikante Verbesserung von FEV1 (0,08 ± 0,12 L), RV (-0,45 ± 0,95 L), 6 Minuten zu Fuß (38 ± 65 m) und St. George’s Respiratory Questionnaire (-12 ± 13 Punkte). Mit Ausnahme von FEV1 übertrafen alle den minimalen klinisch wichtigen Unterschied. Das häufigste schwerwiegende unerwünschte Ereignis war ein Pneumothorax, der eine Intervention erforderte (15%). Es gab keine signifikanten Unterschiede im Ergebnis im Vergleich zur DLCO > 20% Pred-Kontrollgruppe. Rückschlüsse: In dieser einzelzentrischen retrospektiven Analyse zeigten wir statistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserungen der Lungenfunktion, der Trainingskapazität und der Lebensqualität bis zu 6 Monate nach der EBV-Behandlung bei Emphysempatienten mit einem DLCO ≤20% (14-20%) der Patienten ohne erhöhtes Risiko für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse.

© 2020 Der/die Autor(en) Veröffentlicht von S. Karger AG, Basel

Einleitung

Bei fortgeschrittener chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) kommt es trotz optimaler Standardtherapie häufig zu Atemnot, eingeschränkter Belastbarkeit und schlechter Lebensqualität . Bei ausgewählten Patienten mit fortgeschrittener COPD wird die bronchoskopische Lungenvolumenreduktion mit Endobronchialklappen (EBV) als zusätzliche Behandlungsoption anerkannt . Voraussetzungen für diese Behandlung sind das Vorhandensein eines Emphysems, eine schwere Hyperinflation und das Fehlen einer Kollateralventilation zwischen dem Ziellappen und den ipsilateralen Lappen . Die EBV-Behandlung hat sich in den letzten Jahren als weniger invasive Alternative zur Lungenvolumenreduktion herausgestellt Chirurgie und hat sich gezeigt, um die Lungenfunktion, die Trainingskapazität und die Lebensqualität zu verbessern .

In den meisten Studien zur EBV-Behandlung wurden Patienten mit einer sehr geringen Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) von der Teilnahme ausgeschlossen. Dies ist hauptsächlich auf die Ergebnisse der National Emphysem Treatment Trial (NETT) zurückzuführen, einer großen internationalen multizentrischen Studie zum Vergleich der Lungenvolumenreduktion mit dem Standard der Versorgung, in der eine Untergruppe von Hochrisikopatienten mit einer erhöhten postoperativen Mortalitätsrate identifiziert wurde . Diese Hochrisikopatienten wurden durch ein erzwungenes Exspirationsvolumen in 1 s (FEV1) von 20% oder weniger des vorhergesagten Wertes in Kombination mit einer homogenen Emphysemverteilung oder einem DLCO von ≤20% des vorhergesagten Wertes definiert (% pred). Eine kürzlich durchgeführte retrospektive Studie zur Untersuchung der Lungenvolumenreduktionsoperation bei Patienten mit einer DLCO von < 20% pred zeigte jedoch positive Auswirkungen der Behandlung ohne erhöhte Mortalitätsrate (90-Tage-Mortalität 0%) .

Unseres Wissens wurde bisher keine Studie zur Bewertung der Ergebnisse bei Patienten mit einem sehr niedrigen DLCO veröffentlicht, die sich einer EBV-Behandlung unterziehen. Unser Ziel war es zu untersuchen, ob Patienten mit COPD und einem sehr niedrigen DLCO den gleichen klinischen Nutzen haben wie Patienten mit einem DLCO über 20% pred und ob diese Patienten ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs) haben. Darüber hinaus führten wir in der Gruppe der Patienten mit einem sehr niedrigen DLCO Subanalysen für mehrere Patienten durch Merkmale in Bezug auf reduzierte Sauerstoffaufnahme und Emphysemverteilung, um zu beurteilen, ob diese mit Unterschieden im Ergebnis der EBV-Behandlung verbunden waren.

Material und Methoden

Studiendesign und Population

Dies war eine einzentrische retrospektive Analyse mit Patienten mit COPD und einer DLCO ≤20% pred, die sich zwischen April 2016 und Oktober 2018 in unserem Krankenhaus einer bronchoskopischen Lungenvolumenreduktion mit EBV unterzogen. Eingeschlossen waren alle Patienten mit einem DLCO ≤20% pred, die in unserem Krankenhaus behandelt und im BREATH-NL-Register (NCT02815683) registriert wurden oder an einer klinischen Studie (NCT02022683) teilnahmen. Eine historische Kontrollgruppe von Patienten, die in unserem Krankenhaus mit einem DLCO ≥20% pred behandelt wurden, wurde aus dem BREATH-NL-Register ausgewählt. Diese Kontrollpatienten wurden auf Geschlecht, Alter, FEV1 und Restvolumen (RV) abgestimmt. Während des Auswahlprozesses wurden alle Ergebnisparameter verblindet. Alle Probanden unterzeichneten eine Einverständniserklärung.

Messungen

Postbronchodilatator-Spirometrie, Körperplethysmographie und Diffusionskapazität wurden mit dem Jaeger MasterScreenTM (CareFusion, Deutschland) gemessen und nach den ATS / ERS-Richtlinien unter Verwendung der Referenzwerte der Europäischen Gemeinschaft für Kohle und Stahl durchgeführt . Spirometrie und Körperplethysmographie wurden zu Studienbeginn und 6 Monate nach der Behandlung durchgeführt. Der 6-minütige Gehtest wurde zu Studienbeginn und nach 6 Monaten durchgeführt und gemäß den ATS-Empfehlungen durchgeführt . Die St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) wurde zur Messung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität verwendet und zu Studienbeginn und nach 6 Monaten erhalten. Arterielle Blutgasanalyse, hochauflösender CT-Scan, quantitative CT-Analyse und Echokardiogramm wurden zu Studienbeginn durchgeführt.

Behandlung

Alle bronchoskopischen Eingriffe wurden gemäß den aktuellen Best-Practice-Empfehlungen und unter Vollnarkose durchgeführt . Eine Chartis-Messung (Chartis®, Pulmonx Corporation, Redwood City, CA, USA) wurde durchgeführt, um die Kollateralventilation zwischen dem Ziellappen und den ipsilateralen Lappen zu bewerten. In Ermangelung einer Kollateralventilation wurden EBV (Zephyr® EBV, Pulmonx Corporation, Redwood City, CA, USA) in allen Segmenten oder Untersegmenten des Ziellappens platziert.

Responder

Ein Patient wurde als Responder auf die Behandlung, wenn die FEV1, RV, 6-min walking distance (6MWD) oder SGRQ verbessert mehr als die minimale klinisch wichtige Differenz (MCID) nach der Behandlung. Die folgenden MCIDs wurden verwendet: relative Änderung des FEV1 ≥12%, eine Abnahme des RV von ≥430 ml, eine Zunahme des 6MWD von ≥26 m und eine Abnahme des SGRQ-Gesamtscores von 4 oder 7 Punkten .

Subanalysen

Subanalysen wurden durchgeführt, um zu beurteilen, ob es einen Unterschied im Ergebnis gab, wenn Patienten (mit einem DLCO ≤20% pred) wurden basierend auf dem Ausgangspartialdruck von Sauerstoff in Gruppen eingeteilt arterielles Blut an Raumluft (PaO2; ≥8,0 kPa oder 8.0 kPa), Sauerstoffsättigung (StO2) nach 6 MWD (≥88 oder 88%), Verteilung des Emphysems (heterogen, wenn die Differenz zwischen Ziel- und ipsilateralen Lappenvoxeln unter -950 Hounsfield-Einheiten liegt) hochauflösender CT-Scan ≥15 Prozentpunkt, ansonsten homogen) oder Vorliegen einer pulmonalen Hypertonie (rechtsventrikulärer Spitzendruck 25 oder ≥25 mm Hg im Echokardiogramm).

Statistik

Ein Wilcoxon Signed Ranks-Test wurde durchgeführt, um den Unterschied in der Lungenfunktion, der Trainingskapazität und der Lebensqualität zwischen Baseline und 6 Monaten Follow-up zu bewerten. Ein Mann-Whitney-U-Test wurde für den Vergleich der Ergebnisparameter zwischen Patienten mit einem DLCO ≤20% vs. DLCO > 20% und auch für die Subgruppenanalysen durchgeführt. Wenn Follow-up-Daten (FEV1, RV, 6MWD oder SGRQ) fehlten, wurde der Patient als nicht ansprechbar angesehen. Ein p-Wert von <0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen. Für alle Analysen wurde IBM SPSS Statistics Version 23 (IBM, Armonk, NY, USA) verwendet.

Ergebnisse

Zwanzig Patienten mit fortgeschrittener COPD und einem DLCO ≤20% pred wurden in unserem Krankenhaus einer EBV-Behandlung unterzogen (80% weiblich, 58 ± 8 Jahre, FEV1 26 ± 6% pred, RV 233 ± 45% pred). Siehe Studienflussdiagramm in Abbildung 1 und Basismerkmale in Tabelle 1. Mit Ausnahme von DLCO (p < 0,001) gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen den Ausgangsmerkmalen für die Patientengruppe mit einem DLCO ≤20% pred und der Kontrollgruppe mit einem DLCO > 20% pred (Tabelle 1).

Nach 6-monatiger Nachbeobachtung zeigte sich eine statistisch signifikante Verbesserung aller Lungenfunktionsparameter, 6MWD und des SGRQ-Gesamtscores im Vergleich zu den Basismessungen (Tabelle 2). RV (-0,45 ± 0,95 L), 6MWD (38 ± 65 m) und SGRQ-Score (-12 ± 13 Punkte) verbesserten sich stärker als der MCID. Dies war bei FEV1 (0,08 ± 0,12 L) nicht der Fall. Die Ansprechraten nach 6 Monaten für die Patientengruppe mit einem DLCO ≤20% pred für FEV1, RV, SGRQ (-4 Punkte), SGRQ (-7 Punkte) und 6MWD betrugen 45, 40, 65, 50 bzw. 45% (Abb. 2). Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede in den Lungenfunktionsparametern, 6MWD, SGRQ-Gesamtscore und Responder-Rate zwischen der Patientengruppe mit einem DLCO ≤20% pred und der Kontrollgruppe mit einem DLCO > 20% pred (Tabelle 2).

Während der 6-monatigen Nachbeobachtung starben sowohl in der Gruppe der Patienten mit einem DLCO ≤20% pred als auch in der Kontrollgruppe keine Patienten. In der Gruppe der Patienten mit einem DLCO ≤20% pred trat in 3 Fällen (15%) innerhalb von 4 Tagen nach dem Eingriff ein Pneumothorax auf, für den eine Thoraxschlaucheinführung erforderlich war. In einem dieser Fälle wurde zusätzlich eine vorübergehende Entfernung von EBV und eine videoassistierte Thoraxchirurgie durchgeführt, um den Pneumothorax aufzulösen. Drei weitere Patienten hatten einen kleinen Pneumothorax, der keine Intervention erforderte. Drei Patienten entwickelten eine COPD-Exazerbation, die eine Krankenhauseinweisung erforderte (15%). Drei Patienten (15%) benötigten zusätzliche Bronchoskopien für den Klappenersatz. Ein Patient (5%) benötigte die Entfernung aller Klappen aufgrund der Klappenmigration und folglich den Verlust der Atelektase aufgrund des ausgedehnten Granulationsgewebes. Es wurden keine Pneumonien berichtet. Es wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede für SAEs zwischen den Patienten mit einem DLCO ≤20% pred und der Kontrollgruppe gefunden (Tabelle 3).

Subgruppenanalysen für Patienten mit einem DLCO ≤20% pred, aufgeteilt in Gruppen basierend auf der Emphysemverteilung (homogen n = 11; heterogen n = 5), Baseline PaO2 (≥8,0 kPa n = 11; 8,0 kPa n = 5), Baseline StO2 nach 6-minütigem Gehtest (≥88% n = 9; 88% n = 7) und Vorhandensein einer pulmonalen Hypertonie bei Baseline Echokardiographie (RV-Spitzendruck 25 mm Hg n = 6; RV-Spitzendruck ≥25 mm Hg n = 10) zeigten keine statistisch signifikanten Unterschiede für die Änderung der Lungenfunktionsparameter, SGRQ-Scores und 6MWD nach 6 Monaten Follow-up, mit Ausnahme der Verbesserung der erzwungenen Vitalkapazität (FVC) bei Teilnehmern ohne pulmonale Hypertonie im Vergleich zu Teilnehmern mit pulmonaler Hypertonie (ΔFVC + 0,53 ± 0,29 L vs. + 0,14 ± 0,42 L, p = 0,045).

Diskussion / Schlussfolgerung

Unseres Wissens ist dies die erste Studie zur Untersuchung der EBV-Behandlung bei COPD-Patienten mit einem sehr niedrigen DLCO, dh 20% pred oder niedriger. Wir fanden eine statistisch signifikante Verbesserung der Lungenfunktion, 6MWD und Lebensqualität 6 Monate nach der EBV-Behandlung. Die Verbesserung des RV-, 6MWD- und SGRQ-Scores war größer als die etablierte MCID. Darüber hinaus gab es keine statistisch signifikanten Unterschiede in der Veränderung der Lungenfunktion, 6MWD, SGRQ und Responder-Raten und SAEs zwischen der niedrigen DLCO-Gruppe und der angepassten Kontrollgruppe mit einem DLCO > 20% pred. Die häufigste SAE war ein Pneumothorax, der eine Thoraxdrainage erforderte (15%). Subanalysen von Patienten mit einem DLCO ≤20% pred, die auf der Grundlage von Baseline-Merkmalen, die mit reduzierter Sauerstoffaufnahme und Emphysemverteilung assoziiert sind, in Gruppen eingeteilt wurden, zeigten keine relevanten Unterschiede zu diesen Ergebnissen.

Es gab einen Trend zu einem größeren Anstieg des FEV1 bei Patienten mit einem DLCO > 20 vs. ≤20% pred (+0,18 ± 0,16 vs. +0,08 ± 0,12, p = 0,08) und eine höhere Ansprechrate für FEV1 in der DLCO > 20% Pred-Gruppe (FEV1 70 vs. 45%, p = 0,11), aber dies spiegelte sich nicht in einer größeren Verbesserung der Trainingskapazität (6MWD) oder der Lebensqualität (SGRQ) wider.

Eine kürzlich veröffentlichte gepoolte Analyse von 6 randomisierten kontrollierten Studien zur Untersuchung der EBV-Behandlung (bei Patienten mit einem DLCO ≥20% pred) zeigte eine Verbesserung des FEV1 (+21, 8% relativer Anstieg), RV (-0, 58 L), 6MWD (+ 49 m) und des SGRQ-Scores (-9, 1 Punkte) 3-12 Monate nach der EBV-Behandlung . Diese Ergebnisse sind etwas besser als unsere 6-Monats-Follow-up-Ergebnisse für Patienten mit einem DLCO ≤20% pred (FEV1 + 16% relative Zunahme, RV -0,45 L, 6MWD + 38 m, SGRQ -12 Punkte). Dies kann durch die Tatsache erklärt werden, dass in 4 der 6 Studien nur Patienten mit heterogenem Emphysem eingeschlossen wurden, während in unserer Studie 65% der Patienten mit einem DLCO ≤20% pred eine homogene Emphysemverteilung aufwiesen.

Die Ansprechraten für FEV1, RV, SGRQ (-4 Punkte) und 6MWD für Patienten mit einem DLCO ≤20% pred nach 6 Monaten Follow-up betrugen 45, 40, 65 bzw. 45%. Die Responder-Raten liegen im Bereich der Responder-Raten, die in den letzten RCTs veröffentlicht wurden (FEV1 37-72%, SGRQ 56-79% und 6MWD 42-87%) , mit Ausnahme der Responder-Rate für RV, die etwas niedriger ist (44-71%). Es ist wichtig zu beachten, dass unsere Responder-Raten eine konservative Schätzung sein können, da alle Teilnehmer mit fehlenden Daten als Non-Responder angesehen wurden. Darüber hinaus hat sich bei Patienten mit schwerer COPD gezeigt, dass ein MCID von 7 Punkten auf dem SGRQ-Gesamtscore für diese Patientengruppe und Behandlung besser anwendbar ist . Die Inzidenzrate von SAEs in der Patientengruppe mit einem DLCO ≤20% pred war vergleichbar mit der jüngsten Literatur zur Untersuchung der EBV-Behandlung (Tabelle 3) .

In Studien zur EBV-Behandlung wurden Patienten mit einem sehr niedrigen DLCO häufig ausgeschlossen. Dies ist möglicherweise nicht überraschend, da DLCO mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit einer Hypoxämie in Verbindung gebracht wurde und ein bekannter ungünstiger prognostischer Faktor bei COPD ist . Darüber hinaus identifizierte die multizentrische NETT-Studie zur Untersuchung der Lungenvolumenreduktionschirurgie, wie in der Einleitung erwähnt, eine Gruppe von Hochrisikopatienten mit einem FEV1 < 20% pred und entweder einem homogen verteilten Emphysem oder einem DLCO ≤20%, die eine erhöhte 30-Tage-Mortalitätsrate aufwiesen (16%) . Patienten, die die NETT-Hochrisikokriterien erfüllen, haben jedoch in jüngerer Zeit wurde gezeigt, dass sie gute Wirkungen von Lungenvolumenreduktionsoperationen ohne erhöhte Mortalitätsrate haben können . Darüber hinaus hat sich die EBV-Behandlung bei Patienten mit einem FEV1 ≤20% pred als sicher und wirksam erwiesen , und unsere Studie zeigt gute Ergebnisse für die EBV-Behandlung bei Patienten mit einem DLCO ≤20% pred.

Die Messung von DLCO dient als Indikation für die funktionelle Gasaustauschfläche in der Lunge. Beim Emphysem kommt es zum Verlust der Gasaustauschoberfläche, und es wurde eine inverse lineare Beziehung zwischen DLCO und Schweregrad des Emphysems im CT hergestellt . Bei COPD können jedoch andere Faktoren wie Beatmungs- / Perfusionsstörungen (V / Q), inhomogene Beatmung und Atemwegsobstruktion das Ergebnis der DLCO-Messung sowohl negativ als auch positiv beeinflussen . Der gemessene DLCO für einen Patienten mit COPD ist daher wahrscheinlich ein Gleichgewicht dieser Faktoren. Während bei einem Patienten das Ergebnis von DLCO hauptsächlich auf den Verlust der Gasaustauschoberfläche zurückzuführen sein kann, können beim nächsten Patienten Atemwegsobstruktion und V / Q-Störungen die treibenden Faktoren sein, die DLCO beeinflussen.

Wir schlagen vor, dass die Chance auf eine erfolgreiche EBV-Behandlung bei Patienten mit einem sehr niedrigen DLCO mit dem Gleichgewicht der Faktoren zusammenhängt, die den DLCO verursachen niedrig sein. Faktoren, die wir in der klinischen Praxis für günstig halten, sind ein hohes Zerstörungsniveau des Ziellappens bei der Brust-CT und ein FEV1 größer als 20% des vorhergesagten Wertes. Faktoren, die wir als ungünstig betrachten, sind eine homogene Verteilung des Emphysems, signifikante Ziellappenperfusion, eine wichtige Hypoxämie (d. H. PaO2 < 8,0 kPa oder 60 mm Hg), signifikante Entsättigung während des Trainings und pulmonale Hypertonie. Wir berücksichtigen jeden Faktor, und kein einzelner Faktor ist eine absolute Kontraindikation. Es ist wichtig zu beachten, dass es keine wissenschaftliche Literatur gibt, die die Verwendung dieser Faktoren für die klinische Entscheidungsfindung unterstützt.

Unsere Studie hatte einige Einschränkungen. Dies ist zunächst eine retrospektive Analyse. Wir haben jedoch eine gut abgestimmte Kontrollgruppe mit einem signifikant höheren DLCO eingeschlossen, um die Ergebnisparameter zu vergleichen. Um Selektionsverzerrungen so weit wie möglich zu vermeiden, wurden alle Patienten mit einem DLCO ≤20% pred, die sich in unserem Krankenhaus einer EBV-Behandlung unterzogen, eingeschlossen. Nichtsdestotrotz gab es Emphysempatienten mit einem sehr niedrigen DLCO, die untersucht, aber nicht für eine EBV-Behandlung akzeptiert wurden. Eine weitere Einschränkung ist, dass unsere Patientengruppe relativ klein ist. Für die durchgeführten Subgruppenanalysen war die Anzahl der Patienten wahrscheinlich zu gering, um relevante statistisch signifikante Unterschiede auszuschließen. Die Faktoren, für die Subanalysen durchgeführt wurden, sind auch Faktoren, die wir bei unserer klinischen Entscheidung berücksichtigen, ob ein einzelner Patient behandelt werden soll oder nicht. Da jedoch nur eine Minderheit der Patienten mit COPD, die sich einer EBV-Behandlung unterziehen, eine DLCO ≤20% pred aufweist, kann es schwierig sein, eine größere Gruppe von Patienten zu untersuchen. Darüber hinaus besteht die Gefahr von Verzerrungen aufgrund fehlender Daten. Daher, wie oben erwähnt, in Bezug auf Responder-Raten, Wir betrachteten die Teilnehmer als Non-Responder, wenn Daten fehlten. Da während der Nachuntersuchung keine DLCO-Messung oder arterielle Blutgasanalyse durchgeführt wurde, liegen keine Informationen zur Änderung der DLCO oder des Gasaustauschs nach EBV-Behandlung vor.

Zusammenfassend fanden wir statistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserungen der Lungenfunktion, der Belastbarkeit und der Lebensqualität bis zu 6 Monate nach der EBV-Behandlung bei COPD-Patienten mit einem DLCO ≤20% pred, ohne erhöhtes Risiko von SAEs in dieser retrospektiven Single-Center-Analyse. In dieser Gruppe von Teilnehmern konnten keine Faktoren identifiziert werden, die die Chance auf eine erfolgreiche Behandlung beeinflussen. Da die untersuchten Untergruppen jedoch klein waren, ist es zu früh, endgültige Schlussfolgerungen zu letzterem Thema zu ziehen. Es wäre interessant zu untersuchen, ob das langfristige Follow-up der EBV-Behandlung ist vergleichbar für COPD-Patienten mit und ohne sehr niedrige DLCO. Darüber hinaus könnten zukünftige Forschungsarbeiten, die Faktoren untersuchen, die die Wahrscheinlichkeit einer erfolgreichen EBV-Behandlung bei COPD-Patienten mit sehr niedrigem DLCO beeinflussen, Klinikern bei der Entscheidung, ob eine EBV-Behandlung für ihren Patienten geeignet ist oder nicht, erheblich helfen.

Ethikerklärung

Alle Patienten unterzeichneten eine Einverständniserklärung und diese Studie wurde von der Ethikkommission genehmigt (NCT02815683 und NCT02022683).

Offenlegungserklärung

M.v.D., J.E.H., K.K., N.H.T.T.H. und H.A.M.K. haben keinen Interessenkonflikt. D.-J.S. ist Investigator, Physician Advisor und Consultant für PulmonX Inc. CA, Vereinigte Staaten. Für diese Studie wurden keine Mittel erhalten.

Autorenbeiträge

M.v.D. hat zum Studiendesign, zur Analyse der Daten, zur Erstellung des Abschnitts „Ergebnisse“ und der Tabellen sowie zum Schreiben des Manuskripts beigetragen und ist der Garant des Manuskripts. J.E.H. trug zur Analyse der Daten und zur Diskussion und Überarbeitung des Manuskripts bei. K.K. beitrag zur Diskussion und Überarbeitung des Manuskripts. N.H.T.T.H. trug zur Diskussion und Überarbeitung des Manuskripts bei. H.A.M.K. trug zur Diskussion und Überarbeitung des Manuskripts bei. D.-J.S. trug zum Studiendesign und zur Diskussion und Überarbeitung des Manuskripts bei.

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