Ein Team des University of Rochester Medical Center hat wissenschaftlich gezeigt, was viele Frauen anekdotisch berichten: dass das Brustkrebsmedikament Tamoxifen für Zellen des Gehirns und des Zentralnervensystems toxisch ist und mentale Nebligkeit ähnlich wie „Chemo“ erzeugt Gehirn.“
Im Journal of Neuroscience berichten Forscher jedoch auch, dass sie eine bestehende Wirkstoffverbindung entdeckt haben, die den nachteiligen Auswirkungen des Brustkrebsmedikaments entgegenzuwirken oder Gehirnzellen zu retten scheint.
Korrespondierender Autor Mark Noble, Ph.D., Professor für biomedizinische Genetik und Direktor des UR Stem Cell and Regenerative Medicine Institute, sagte, es sei aufregend, möglicherweise eine toxische Reaktion auf eines der ältesten und am weitesten verbreiteten Brustkrebsmedikamente auf dem Markt verhindern zu können. Obwohl Tamoxifen im Vergleich zu den meisten Krebsbehandlungen leichter verträglich ist, erzeugt es dennoch beunruhigende Nebenwirkungen bei einer Untergruppe der großen Anzahl von Menschen, die es einnehmen.
Durch die Untersuchung der Auswirkungen von Tamoxifen auf Zellpopulationen des Zentralnervensystems und das anschließende Screening einer Bibliothek von 1.040 Verbindungen, die sich bereits in klinischen Studien oder klinischen Studien befanden, identifizierte sein Team eine Substanz namens AZD6244 und zeigte, dass sie die Tamoxifen-induzierte Abtötung von Gehirnzellen bei Mäusen im Wesentlichen eliminierte.
„Soweit ich weiß, hat niemand sonst einen Wirkstoff entdeckt, der Gehirn- und Zentralnervensystemzellen herausgreift und schützt, während er gleichzeitig Krebszellen nicht schützt“, sagte Noble, der auch mit Forschern am James P. Wilmot Cancer Center der UNIVERSITÄT zusammenarbeitet. „Dies schafft ein völlig neues Paradigma; es ist, wo wir gehen müssen.“
Die Forschung ist das Ergebnis von zwei separaten, aber verwandten Projekten aus Nobles Labor. Einer untersucht die Wissenschaft, die einem Zustand zugrunde liegt, der als „Chemo-Gehirn“ bekannt ist, und ein anderer untersucht, wie die Eigenschaften von Tamoxifen für den Einsatz bei anderen Krebsarten neben dem weniger aggressiven Brustkrebs im Frühstadium ausgenutzt werden können. (Das Medikament ist eine Art Hormontherapie, die das Wachstum östrogenempfindlicher Tumoren stoppt.)
Im Journal of Neuroscience Paper identifizierte Nobles Team zuerst Zellen des zentralen Nervensystems (ZNS), die am anfälligsten für Tamoxifen-Toxizität sind. An erster Stelle standen Oligodendrozyten-Typ-2-Astrozyten-Vorläuferzellen (O-2A / OPCs), Zellen, die für die Herstellung der isolierenden Hüllen (Myelin genannt), die für die ordnungsgemäße Funktion der Nervenzellen erforderlich sind, unerlässlich sind. Die Exposition gegenüber klinisch relevanten Konzentrationen von Tamoxifen für 48 Stunden tötete mehr als 75 Prozent dieser Zellen.
In früheren Arbeiten entdeckten Noble und Kollegen, während sie die Biologie der kognitiven Schwierigkeiten studierten, die bei einigen krebsbehandelten Menschen anhalten, dass 5-Fluorouracil (Cisplatin, Cytarabin, Carmustin) und mehrere andere Arten von Chemotherapie, schädigt Populationen von Stammzellen im ZNS. Diese Studien, die 2006 und 2008 im Journal of Biology veröffentlicht wurden, leisteten Pionierarbeit bei der Analyse der biologischen Grundlagen des Chemohirns.
„Es ist wichtig, sichere Behandlungen zu finden, die das Gehirn vor Beeinträchtigungen retten können“, sagte Noble, „denn trotz zunehmendem Bewusstsein und Forschung in diesem Bereich leiden manche Menschen weiterhin unter Kurzzeitgedächtnisverlust, mentaler Trübung und Konzentrationsschwierigkeiten. Bei einigen Patienten lassen die Auswirkungen mit der Zeit nach, bei anderen treten jedoch Symptome auf, die zu Arbeitsplatzverlust, Depressionen und anderen schwächenden Ereignissen führen können.“
Nobles Labor unter der Leitung des Postdoktoranden Hsing-Yu Chen, Ph.D., identifizierte 27 Medikamente, die O-2A / OPCs vor den Auswirkungen von Tamoxifen schützten. Weitere Tests führten dazu, dass AZD6244 von anderen Labors als potenzielle Krebstherapie ausgewählt wurde.
Bei Mäusen, die gleichzeitig mit Tamoxifen plus AZD6244 behandelt wurden, wurde der Zelltod im Corpus callosum, der größten Struktur der weißen Substanz (myelinisiert) im Gehirn, verhindert, berichtete das Papier. Inzwischen testen mehrere nationale klinische Studien die Sicherheit und Wirksamkeit von AZD6244 bei der Behandlung mehrerer Krebsarten, von Brust und Dickdarm bis hin zu Melanom und Lunge.
Die Forscher waren auch optimistisch, dass AZD6244 zwar Gehirnzellen schützte, aber nicht auch Krebszellen. Neue Arzneimittelverbindungen haben einen größeren Wert, wenn sie die Auswirkungen bestehender Behandlungen nicht beeinträchtigen, und in diesem Fall, sagte Noble, stimmten die Experimente in seinem Labor mit Studien anderer Forschungsgruppen überein, die feststellten, dass die kombinierte Verwendung von AZD6244 und Chemotherapie verbessert das Targeting von Krebszellen.
In zukünftigen Arbeiten plant Nobles Gruppe, die Dosierung von AZD6244 zu identifizieren, die maximalen Schutz und minimale Störung für differenzierende Gehirnzellen bietet. Ihre Forschung wurde vom US-Verteidigungsministerium, den National Institutes of Health, dem Susan Komen Race for the Cure und dem Carlson Stem Cell Fund unterstützt.
Dies ist die zweite Tamoxifen-bezogene Studie, die 2013 aus Nobles Labor stammt. Im April zeigten sie in der präklinischen Forschung, dass sie die verschiedenen zellulären Aktivitäten des Medikaments nutzen könnten, so dass es bei aggressiverem dreifach negativem Brustkrebs wirken könnte. In der Zeitschrift EMBO Molecular Medicine berichteten Noble und Chen auch, eine experimentelle Verbindung gefunden zu haben, die die Fähigkeit von Tamoxifen verbessert, auf diese neue Weise zu wirken.