Spirometer können verwendet werden, um die Lungenfunktion zu messen, aber die Ergebnisse zeigen oft, dass Menschen mit COPD-Symptomen gesund sind.Bildnachweis: Jodi Jacobson / Getty
Der Lungenarzt James Crapo ist zwar halb pensioniert, aber das hat ihn nicht davon abgehalten, das Gebiet der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) zu revolutionieren. Mit 76 Jahren bleibt Crapo Co-Direktor einer massiven Beobachtungsstudie von Rauchern in den Vereinigten Staaten namens COPDGene, die er und seine Kollegen vor 12 Jahren bei National Jewish Health in Denver, Colorado, begonnen haben. Seit 2008 haben COPDGene-Forscher daran gearbeitet, das Spektrum der Krankheitsverläufe zu definieren, die zu COPD führen, indem sie die Gesundheit und Genetik von mehr als 10.000 aktuellen und ehemaligen Rauchern verfolgen. Das Hauptziel der Forscher ist es zu verstehen, warum nur einige Menschen die Krankheit entwickeln. Aber auf dem Weg haben die Daten sie zu dem Schluss gebracht, dass die aktuelle Definition der Krankheit viel zu eng ist. Was Crapo betrifft, muss es komplett neu geschrieben werden.
Seit Ende der 1990er Jahre wird COPD nach einer Reihe von Kriterien diagnostiziert, die von der Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) entwickelt wurden. Kliniker stützen ihre Diagnosen auf die Symptome einer Person — einen anhaltenden Husten, starke Schleimproduktion und Kurzatmigkeit — sowie ihre Exposition gegenüber Risikofaktoren wie Rauchen und die Ergebnisse eines Tests der Lungenfunktion, genannt Spirometrie, das misst, wie viel Luft eine Person herausdrücken kann. Der Lungenfunktionswert muss unter einem bestimmten Schwellenwert liegen, damit bei einer Person COPD diagnostiziert werden kann.
Die Schwierigkeit besteht darin, dass es eine große Anzahl von Menschen gibt, die COPD-Symptome und deutliche Anzeichen von Atemwegsentzündungen und Lungenschäden in der Computertomographie (CT) aufweisen, deren Lungenfunktionstests jedoch darauf hindeuten, dass sie gesund sind. Innerhalb der COPDGene-Kohorte hatten fast 40% der Personen, die die Definition von COPD nicht erfüllten, als sie an der Studie teilnahmen, fünf Jahre später eine Erkrankung im Spätstadium1.
„Viele Raucher sind trotz normaler Lungenfunktion symptomatisch — sie sollten nicht als gesund angesehen werden“, sagt Frits Franssen, Atemwegsarzt und Forscher am Maastricht University Medical Center in den Niederlanden. „Wir alle wissen, dass es Patienten gibt, die ein ziemlich schweres Emphysem, aber eine normale Spirometrie haben, und es ist eine Herausforderung, diese Patienten zu klassifizieren.“ Ohne eine formelle Diagnose von COPD werden diese Menschen aus klinischen Studien ausgeschlossen. Kliniker haben nicht die Beweise, die sie brauchen, um solchen Patienten zu sagen, was zu erwarten ist und die besten Behandlungen zu wählen. Ärzte behandeln in der Regel die Symptome, oft mit den gleichen Medikamenten, die für COPD verwendet werden, aber ohne zu wissen, auf welchen biologischen Prozess sie abzielen oder ob die Medikamente langfristige Vorteile haben.
Crapo ist der Ansicht, dass der beste Weg, um sicherzustellen, dass diese Patienten diagnostiziert werden und an klinischen Studien teilnehmen können, darin besteht, neue Subtypen von COPD einzuführen. Das erfordert neue diagnostische Kriterien. Im November 2019 schlugen er und rund 100 weitere Forscher ein überarbeitetes System für die COPD-Diagnose vor, das Lungenentzündungen und Gewebeschäden berücksichtigt, die mit CT-Bildgebung erfasst wurden, und zusätzlich zu den bestehenden Kriterien eine breitere Definition der abnormalen Lungenfunktion verwendet einer Geschichte des Rauchens und der Anzeige von Symptomen der Krankheit2. Die erweiterten Kriterien würden die Zahl der Menschen in den Vereinigten Staaten, bei denen COPD diagnostiziert wurde, um 5-10 Millionen erhöhen, sagt Crapo.
Ohne Beweise dafür, wie diese Patienten am besten zu behandeln sind, ist es unwahrscheinlich, dass GOLD die neuen Kriterien vollständig übernehmen wird, sagt Meilan Han, Lungenarzt und Forscher an der University of Michigan in Ann Arbor, der sowohl COPDGene-Forscher als auch Mitglied des wissenschaftlichen Ausschusses von GOLD ist. Dennoch kommen die meisten COPD-Forscher auf die Idee, dass es eine Gruppe von Menschen gibt, die die Forschung lange übersehen hat. „Wir haben diese symptomatischen Patienten mit einem echten Problem, das keinen Namen hat, ob sie COPD haben oder nicht“, sagt Han.
Der Goldstandard
COPD wurde erstmals in den späten 1950er Jahren definiert, aber von Forschern bis in die 1990er Jahre weitgehend vernachlässigt. Die Einstellung gegenüber Patienten lautete: „Hör einfach auf zu rauchen“, sagt Crapo. Die einzigen verfügbaren Medikamente wurden von Asthma ausgeliehen. So gründete 1997 eine Gruppe von Lungenforschern sowie Vertreter der Weltgesundheitsorganisation und des US-amerikanischen National Heart, Lung, and Blood Institute GOLD, um das Bewusstsein für COPD zu schärfen, seine Diagnose zu standardisieren und die Forschung zu Prävention und Behandlung zu fördern.
Spirometer wurden zu dieser Zeit bereits bei Erkrankungen wie Asthma eingesetzt und wurden zum Werkzeug der Wahl, um festzustellen, ob die Atmung einer Person behindert war. Ein Spirometer ist im Wesentlichen ein Satz Rohre, die zu den Sensoren angebracht werden, die Luftstrom messen. Um auf COPD zu testen, wird einer Person gesagt, dass sie ihre Lungen füllen und gewaltsam in das Spirometer atmen soll, das die Luftmenge misst, die herausgedrückt wird.
Um festzustellen, ob die Atemwege einer Person verstopft sind, vergleichen Kliniker die Luftmenge, die der Patient in einer Sekunde ausblasen kann, das so genannte erzwungene Exspirationsvolumen (FEV1), mit dem Gesamtvolumen der Luft, die er ausatmen kann, bekannt als erzwungene Vitalkapazität (FVC). Laut GOLD kann bei einer Person COPD diagnostiziert werden, wenn das Verhältnis von FEV1 zu FVC unter 0,7 liegt – was bedeutet, dass die Person in einer Sekunde weniger als 70% der Luft in ihrer Lunge ausatmet.
Das American College of Physicians, die US-amerikanische Food and Drug Administration und die Europäische Arzneimittel-Agentur haben alle die GOLD-Kriterien übernommen. Aber Crapo nennt sie „die goldenen Handschellen“, weil der strenge Cut-off für die Diagnose zwei Populationen von Patienten ausschließt.
Meilan Han (rechts) untersucht die verschiedenen Formen der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung.Bildnachweis: Leisa Thompson/ Univ. Michigans
Erstens gibt es diejenigen, die Episoden intensiver Symptome erleben, die als Exazerbationen bezeichnet werden, aber den Spirometrietest mit Bravour bestehen. Han leitet ein Projekt namens Subpopulations and intermediate outcome measures in COPD study, in dem festgestellt wurde, dass diese Gruppe von Menschen bei CT-Scans eine Verdickung der Atemwege aufweist und dass ihre Symptome denen ähneln, die bei Menschen mit COPD3 im ersten oder zweiten Stadium beobachtet werden.
Die zweite Gruppe, die ausgelassen wurde, hat ebenfalls Symptome, Exazerbationen und ein niedriges FEV1, aber aus irgendeinem Grund ist das gesamte Lungenvolumen der Menschen in dieser Gruppe ebenfalls niedrig, was ihr Spirometrieverhältnis über 0,7 legt. Dies wird als Preserved Ratio Impaired Spirometry oder PRISm bezeichnet. Betroffene neigen zu Symptomen wie Atemnot und Husten, die normale körperliche Aktivitäten wie Gehen beeinträchtigen können. Sie haben auch ein höheres Sterberisiko als Menschen mit normalen FEV1-Werten. Menschen können aus verschiedenen Gründen ASTHMA haben, aber lange Zeit wurde angenommen, dass die meisten eine fibrotische Lungenerkrankung hatten.
Die COPDGene-Studie schloss Personen mit fibrotischen Lungenerkrankungen aus. Dies ermöglichte den Forschern einen langfristigen, detaillierten Vergleich der Gesundheit von Rauchern, die in die PRISm-Gruppe fielen, mit denen, die die Goldkriterien erfüllten oder eine normale Spirometrie hatten. Die Teilnehmer hatten klinische Untersuchungen, Spirometrie-Tests, CT-Scans ihrer Lunge und Blutuntersuchungen bei einer ersten Beurteilung und dann wieder fünf Jahre später. Ziel war es, Gene oder klinische Merkmale zu finden, die vorhersagen könnten, welche Raucher COPD entwickeln und wie schnell sie fortschreiten würde.
Es stellte sich heraus, dass aktuelle Spirometrie-basierte Maßnahmen zur Diagnose nicht die stärksten Prädiktoren für die Verschlechterung von Krankheit und Tod waren, sagt John Hokanson, Leiter der Epidemiologie für COPDGene, und an der Colorado School of Public Health in Aurora. Die Analyse seines Teams ergab, dass CT-Beweise für ein Emphysem (ein Zustand, bei dem die Luftsäcke der Lunge geschädigt sind) und Entzündungen in den Atemwegen die besten Prädiktoren für das Fortschreiten der Krankheit und die Mortalität sind4. Je umfangreicher die Atemwegsentzündung, das Emphysem oder beides war, desto wahrscheinlicher war es, dass die Krankheit der Person fortschreiten oder sterben würde, unabhängig von den Spirometriewerten.
Menschen mit Anzeichen eines Emphysems neigten dazu, dem klassischen Verlauf der COPD zu folgen: Zuerst entwickelte sich ein niedriges Spirometrieverhältnis, aber mit normalem FEV1, dann ging es weiter zu einer ausgewachsenen Krankheit. Menschen mit CT-Nachweis einer Atemwegsentzündung hatten jedoch einen völlig anderen Krankheitsverlauf. Die Hälfte von ihnen hatte bereits COPD, wie von GOLD definiert. Die andere Hälfte begann mit PRISm und nach fünf Jahren hatten fast 30% COPD im Stadium 2, 3 oder 4 entwickelt — wobei das früheste Stadium, das durch Spirometrie identifiziert werden würde, übersprungen wurde. Wichtig ist, dass das Fieber bei diesen Menschen nicht das Ergebnis von Fibrose oder einer anderen Erkrankung war — ein Hinweis darauf, dass der Krankheitsprozess, der zu COPD führte, Jahre bevor sie eine offizielle Diagnose erhielten, im Gange war.
Als er die Daten zum ersten Mal sah, sagte Crapo dem Epidemiologieteam: „Oh mein Gott, Sie haben gerade die Diagnose COPD geändert.“ Die Forscher hatten eine beträchtliche Gruppe von Menschen aufgedeckt, die die aktuelle COPD-Definition nicht erfüllen, aber dennoch ein hohes Risiko haben, an der Krankheit zu sterben. Er ist der Meinung, dass diese Menschen so früh wie möglich identifiziert und behandelt werden sollten — und dass der beste Weg, dies zu tun, darin besteht, mehrere Kategorien von COPD zu erstellen, die durch eine Kombination von Symptomen, CT-Bildgebung, Exposition gegenüber Risikofaktoren und einem niedrigen FEV1- oder FEV1: FVC-Verhältnis definiert werden.
Gemischte Reaktionen
Crapo ist nicht allein der Meinung, dass die COPD-Diagnose überarbeitet werden muss. „Ich hatte keine Probleme, 100 andere Autoren zu finden, die ich auf das Papier bringen konnte“, sagt er. Es gibt jedoch Zweifel, ob der COPDGene-Vorschlag der beste Weg ist.
Sogar einige Mitautoren des Vorschlags betonen, dass er verfeinert werden muss. „Ich glaube nicht, dass unsere vorgeschlagenen diagnostischen Kriterien die ultimative beste Klassifizierung sind“, sagt Edwin Silverman, Lungenarzt am Brigham and Women’s Hospital in Boston, Massachusetts, und COPDGene-Co-Direktor. Da das COPDGene-Team mehr über die Biologie hinter den Mustern lernt, die sie sehen, wird sein Schema aktualisiert.
Han sagt, sie sei nicht davon überzeugt, dass die Atemwegsentzündungs- und Emphysemwege alle Menschen mit COPD umfassen werden. Die Beziehung zwischen jedem Weg und Mortalitätsrisiko ist statistisch komplex und basiert auf Daten von Menschen in den Vereinigten Staaten im Alter von 45 oder älter, die stark geraucht — mindestens eine Packung Zigaretten pro Tag — für mindestens ein Jahrzehnt und oft viel länger. Es ist unklar, ob die von Crapo vorgeschlagenen Kriterien in anderen Gruppen gut funktionieren würden, einschließlich der 10-20% der Menschen mit COPD, die noch nie geraucht haben.
In diesem Punkt werden Crapo und Hokanson durch Daten aus anderen Langzeitpopulationsstudien mit Nichtrauchern ermutigt. Eine Analyse einer Bevölkerungsstudie, an der fast 5.500 Raucher und Nichtraucher ab 45 Jahren in den Niederlanden teilnahmen, ergab, dass die Hälfte der Menschen mit ASTHMA innerhalb von viereinhalb Jahren zu COPD übergingen5. „In Bezug auf PRISm replizieren wir die Ergebnisse vollständig“, sagt der Hauptautor Guy Brusselle, Atemwegsarzt am Universitätsklinikum Gent in Belgien. Sein team analysiert nun CT-Bilder von einer Teilmenge der Teilnehmer der niederländischen Studie, um zu sehen, ob es auch replizieren kann COPDGene’s Erkenntnisse über die Atemwege Entzündung und Emphysem Krankheit Wege.
Inzwischen analysiert Hokansons Team die dritte Welle der COPDGene-Kohortendaten und stellt fest, dass Atemwegsentzündungen und Emphyseme zehn Jahre nach Beginn der Studie immer noch starke Prädiktoren für das Fortschreiten der Krankheit und die Mortalität sind. Das Team hat auch festgestellt, dass zwei genetische Signaturen, die mit COPD verbunden sind, genau mit den beiden Krankheitswegen übereinstimmen. Für Hokanson ist das ein starker Beweis dafür, dass es sich um echte biologische Prozesse handelt, die zu COPD führen, aber er räumt ein, dass es noch viele Lücken zu füllen gibt.
Einige Kritiker argumentieren, dass der Vorschlag von COPDGene einfach nicht praktikabel ist. Franssen sagt, dass die Abhängigkeit von der CT-Bildgebung es außerhalb von Ländern mit hohem Einkommen unmöglich macht. „Es widerspricht wirklich der Grundidee von GOLD, dass es einfach und auf der ganzen Welt anwendbar sein sollte“, sagt er. Andere argumentieren jedoch, dass die CT-Bildgebung immer weiter verbreitet ist, insbesondere im Rahmen von Lungenkrebs-Screening-Programmen.
Brüssel sieht erhebliche Vorteile für die Arzneimittelentwicklung, die sich aus der Ausweitung des Einsatzes der Technologie in der Diagnose ergeben könnten. Nur die Einteilung der Menschen in zwei allgemeine Gruppen von atemwegsentzündungsdominanter oder emphysemdominanter COPD würde mehr fokussierte klinische Studien bedeuten, die in einem von Misserfolgen geplagten Bereich dringend benötigt werden. Als Kliniker glaubt er jedoch nicht, dass das COPDGene-Schema viel für die Patientenversorgung bietet. Es basiert auf dem statistischen Risiko und umfasst acht Klassifikationen wie mögliche oder wahrscheinliche COPD. „Sie können einem Patienten nicht sagen, dass Sie wahrscheinlich COPD haben“, sagt Brusselle. „Wir brauchen andere Bedingungen.“
Evidenzlücke
Crapo hatte geplant, bei einem Treffen der American Thoracic Society im Mai für eine Überarbeitung der diagnostischen Kriterien zu argumentieren. Das Treffen wurde jedoch aufgrund der COVID-19-Pandemie abgesagt, und es ist derzeit unklar, wann solche Themen erörtert werden.
Han hat das GOLD Scientific Committee bereits auf der Tagung der European Respiratory Society im vergangenen September über die COPDGene-Daten informiert und vermutet, dass es nach formalen Wegen suchen wird, um die Gruppen von Patienten zu definieren, die die Spirometriekriterien nicht erfüllen, aber ein COPD-Risiko haben oder COPD-ähnliche Symptome haben.
David Halpin, ein beratender Arzt am Royal Devon and Exeter Hospital, UK, der Mitglied des wissenschaftlichen Komitees und des Board of Directors von GOLD ist, sagt, er glaube nicht, dass es genügend Daten über diese Patienten gibt, um formale Diagnosen zu stellen — vor allem, weil GOLD keine evidenzbasierten Behandlungsempfehlungen für sie geben kann. „Wir würden gerne wissen, wie man sie am besten behandelt, aber ohne Beweise können wir keine Empfehlungen geben“, sagt er.
Han sagt, dass dies GOLD in eine Catch-22-Situation bringt: die Organisation kann keine Behandlungen für diese Patienten ohne klinische Studien empfehlen, aber ohne Namen für diese Bedingungen gibt es keine regulatorischen Rahmenbedingungen für solche Studien, und Pharmaunternehmen zögern, den Raum zu betreten. Um die Evidenzlücke zu schließen, rekrutieren Han und ihre Kollegen symptomatische Patienten mit normalen Spirometrie—Ergebnissen, um zu testen, ob eine Kombination von zwei Bronchodilatatoren — Medikamente, die den Lungenmuskel entspannen und die Atemwege erweitern – ihre Symptome reduziert und ihre Lebensqualität verbessert. Es gibt keine Medikamentenstudien für Menschen mit PRISm.
Crapo sagt, dass Menschen mit PRISm in der COPDGene-Kohorte, die zufällig behandelt werden, tendenziell eine höhere Lebensqualität haben, aber die Zahlen sind klein und die Studie ist nicht darauf ausgelegt, Interventionen zu testen. Er hofft, dass sein Vorschlag Pharmaunternehmen ermutigen wird, diese Patienten systematischer zu untersuchen, und hat sich mit Forschern aus der Industrie getroffen, um Ratschläge zur Gestaltung solcher Studien zu geben.
Crapo weiß, dass es unwahrscheinlich ist, dass GOLD die diagnostischen Kriterien für COPD sofort ändert, wenn überhaupt. Und er ist sich bewusst, dass die vorgeschlagenen Kriterien verfeinert und weiter untersucht werden müssen. Aber er glaubt fest daran, dass das Warten auf eine Abnahme der Lungenfunktion vor einer Diagnose zu lange dauert. „Jeder einzelne PRISm-Patient hat ein hohes Risiko für Progression und Mortalität“, sagt er. „Das muss man anerkennen.“