Diskussion
Mitochondriale Störung wird durch eine gestörte mitochondriale Energieproduktion verursacht, die auf Mutationen von mtDNA oder nuklearen mitochondrialen Genen zurückzuführen ist.1,5-Punktmutationen und mtDNA-Deletionen mit großen Fragmenten stellen die 2 häufigsten Ursachen für primäre mitochondriale Störungen dar. Derzeit gibt es keinen einheitlichen Satz von Tests, der empfohlen wird, um einen Patienten zu bewerten, bei dem der Verdacht auf eine mitochondriale Störung besteht.1,5 Milchsäure reichert sich typischerweise bei Patienten mit mitochondrialer Störung aufgrund einer erhöhten Produktion von Pyruvat an, was wiederum auf eine erhöhte Glykolyse in Form einer verringerten Adenosintriphosphat (ATP) -Produktion im Zusammenhang mit Abnormalitäten in der Elektronentransportkette zurückzuführen ist.1,6 Erhöhte Laktatspiegel sind jedoch weder spezifisch noch empfindlich für die Diagnose mitochondrialer Erkrankungen. Dies liegt daran, dass der Laktatspiegel unter anderen Bedingungen, wie z. B. Gewebeischämie, erhöht sein kann.5 In ähnlicher Weise können einige Patienten mit mitochondrialer Erkrankung nur unter physiologischem Stress erhöhte Milchsäurespiegel aufweisen, wie dies bei unserem Patienten der Fall war. Daher ist bei der Beurteilung von Patienten, die möglicherweise an einer mitochondrialen Störung leiden, ein hoher Verdachtsindex erforderlich.
Bemerkenswert in der Präsentation dieser Patientin waren ihre wiederholten Episoden von Hypokaliämie in Kombination mit ihren Episoden von Laktatazidose. Zum Zeitpunkt ihrer aktuellen Präsentation hatte sie, obwohl sie eine tiefgreifende metabolische Alkalose (pH von 7,55) hatte, auch eine überlagerte Anionenlücke metabolische Azidose (Laktat von 5.1 mmol/l und Anionenlücke von 18). Dieser Fall unterstreicht die Bedeutung der Berechnung der Anionenlücke bei allen Patienten mit Säure-Basen-Störung. Bei der Beurteilung von Patienten mit ungeklärter Hypokaliämie kann der Kaliumspiegel im Urin bei der Beurteilung der Ursache hilfreich sein. Ein niedriger Kaliumspiegel im Urin deutet auf eine nicht-renale Kaliumverschwendung hin, wie sie bei gastrointestinalen Verlusten (z. B. Durchfall), Kaliumverschiebungen oder wenn die renale Kaliumverschwendung aufgehört hat (z. B. nach Absetzen der Diuretikatherapie) beobachtet werden kann. RTA ist eine Hauptursache für Kaliumverlust im Urin, der typischerweise in Kombination mit metabolischer Nicht-Gap-Azidose auftritt.6 Bei unserem Patienten wurde angesichts der damit einhergehenden Hypokaliämie und metabolischen Azidose zuvor eine distale RTA diagnostiziert. Das vorherrschende Merkmal der metabolischen Anion-Gap-Azidose (im Gegensatz zur Nongap-Azidose) und das niedrige Kalium-Kreatinin-Verhältnis im Urin (10 mEq / g) zum Zeitpunkt ihrer Hypokaliämie (2,1 mmol / l) sprachen jedoch gegen diese Diagnose. Darüber hinaus wurde ein Urinversauerungstest abgeschlossen und war normal, was weiter gegen eine Diagnose einer distalen RTA spricht. Obwohl ihre Hypokaliämie teilweise mit ihrer gelegentlichen Anwendung von Diuretika zusammenhing und wahrscheinlich für den Schweregrad ihrer Hypokaliämie (2,1 mmol / l) zum Zeitpunkt ihrer aktuellen Präsentation verantwortlich war, trug wahrscheinlich auch eine intrazelluläre Kaliumverschiebung dazu bei Faktor. Laktatazidose führt zu einem Abfall des intrazellulären pH-Wertes. Der niedrige intrazelluläre pH-Wert aktiviert wiederum die Na + / H + -Pumpe in der Zelle, die Wasserstoff im Austausch gegen Natrium herausdrückt. Der intrazelluläre Natriumzufluss aktiviert dann die Na + / K + -Atpasepumpe, die zu einer intrazellulären Kaliumverschiebung führt, die zu einer Hypokaliämie führt (Abbildung 1).2 Diese intrazelluläre Kaliumverschiebung macht sich am deutlichsten bemerkbar, wenn kein Nierenversagen vorliegt. Dies steht im Gegensatz zu der Verschiebung von Kalium nach außen, die in Verbindung mit einer metabolischen Azidose infolge anorganischer Säuren auftritt.
Schematische Darstellung der Auswirkungen der Laktatazidose auf Plasma K+. Die Erhöhung von Laktat, einer organischen Säure, verursacht eine Laktatazidose, die zu einer Verringerung des intrazellulären pH-Wertes führt. Der niedrige pH-Wert aktiviert wiederum den Na + / H + -Austausch in der Zelle, wodurch H + im Austausch gegen Na + verdrängt wird. Der intrazelluläre Zustrom von Na + aktiviert dann die Na + / K + -ATPase, was zu einer intrazellulären Verschiebung von K + führt, was zu einer Hypokaliämie führt. Angepasst aus Abbildung 4 in Aronson PS, Giebisch G. Auswirkungen des pH-Werts auf Kalium: neue Erklärungen für alte Beobachtungen. J Am Soc Nephrol. 2011;22:1981-1989.2 Copyright © 2011 von der American Society of Nephrology.
Wenn eine Mitochondrienerkrankung vermutet wird, würden andere nützliche Screening-Tests neben einem erhöhten Laktat organische Harnsäure, Serum-FC, AC und AC / FC-Verhältnis umfassen. Der organische Säuretest im Urin kann hilfreich sein, um die Zwischenprodukte des Krebszyklus wie Methylmalonat und Dicarbonsäure zu bewerten, die bei Patienten mit mitochondrialer Störung erhöht sein können. Carnitin ist notwendig, um langkettige Fettsäuren über die Mitochondrienmembran zu transportieren, und niedrige Carnitinspiegel und erhöhte AC / FC deuten auf eine abnormale Oxidation freier Fettsäuren hin.1,5 Keiner dieser Tests ist jedoch empfindlich, und wenn der Verdachtsindex hoch ist, müssen letztendlich Gentests abgeschlossen werden.
Mitochondriale Störung kann eine syndromale oder nicht-syndromale Manifestation haben.1,5 Unsere Patientin schien auf den ersten Blick eine nicht-syndromale Manifestation zu haben, da Laktatazidose das vorherrschende Merkmal in ihrer klinischen Präsentation war. Sie litt jedoch auch täglich unter Muskelschmerzen, die durch Bewegung deutlich verschlimmert wurden. Ihre Muskelbiopsie ergab eine Myopathie, die in Kombination mit einem großflächigen mtDNA-Verlust mit einer mitochondrialen Myopathie übereinstimmte. Ihre Kleinwüchsigkeit, Hörverlust und Hypothyreose waren wahrscheinlich auch mit ihrer mitochondrialen Gen-Deletion verbunden. Der Zusammenhang zwischen ihren klinischen Merkmalen und der Deletion mitochondrialer Gene war jedoch nicht offensichtlich. Bei mitochondrialen Erkrankungen hängt die Variabilität des Phänotyps mit dem Grad der Heteroplasmie zusammen, dh dem Anteil der deletierten mtDNA innerhalb der Mitochondrien.7 Unsere Patientin hatte eine niedrige Heteroplasmie (< 10%) und daher war der klinische Einfluss ihrer Gendeletion nicht ohne weiteres ersichtlich.
Derzeit gibt es keine kurative Behandlung für mitochondriale Störung. Neben der Beratung unserer Patientin, ihre Diuretika, Protonenpumpenhemmer und Abführmittel abzusetzen, wurde sie auch mit einer Bicarbonat-Supplementierung begonnen. Zu den am häufigsten verwendeten Nahrungsergänzungsmitteln für mitochondriale Erkrankungen gehören Vitamin E, Coenzym Q10, Riboflavin und Carnitin.8 Daher wurde sie auch mit Carnitin 3 g pro Tag in 2 Teildosen, Coenzym Q10 600 mg pro Tag in 2 Teildosen und Riboflavin 100 mg pro Tag begonnen. Die ketogene Diät wurde als alternative Therapie für Patienten mit mitochondrialen Störungen, insbesondere mit Komplex-I-Mangel, in Betracht gezogen. Angesichts ihrer mitochondrialen Myopathie haben wir sie jedoch aufgrund der möglichen schädlichen Auswirkungen der ketogenen Ernährung auf die Muskelzellen nicht empfohlen. Dem Patienten wurde auch geraten, Medikamente zu meiden, die die Mitochondrienfunktion beeinträchtigen könnten, einschließlich Metformin, Valproinsäure, Propofol, neuromuskuläre Blocker und Statine, basierend auf Empfehlungen der Mitochondrial Medicine Society.9