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Klinische Daten

Duloxetin wurde Anfang 2007 sowohl von der US-amerikanischen Federal Drug Administration als auch von den britischen Behörden zur Behandlung von GAD zugelassen. Trotz dieser Zulassung gibt es relativ wenig veröffentlichte Daten, um seine Verwendung in diesem Zustand zu unterstützen, obwohl a priori erwartet werden würde, dass es angesichts ähnlicher Daten für andere „doppelt wirkende“ Verbindungen wie Venlafaxin wirksam ist. Es wurde spekuliert, dass alle SNRI-Antidepressiva (Venlafaxin, Duloxetin, Milnacipran) eine ähnliche Wirksamkeit bei einer Reihe von Erkrankungen haben könnten, darunter Depressionen, chronische Schmerzen, PTBS, Panikstörung und soziale Angststörung (Stahl et al 2005; Baldwin 2006).

Zu den ersten Anzeichen dafür, dass Duloxetin zur Behandlung von Angstsymptomen geeignet sein könnte, gehörte eine Analyse seiner Wirkung in Studien zur Major Depression (Dunner et al 2003). Vier placebokontrollierte Studien wurden ausgewertet und ihre potenzielle anxiolytische Wirkung anhand der Veränderungen des Angst- / Somatisierungsfaktors und der psychischen Angst (Punkt 10) der Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D) bewertet. In zwei der Studien (Goldstein et al 2002; Goldstein et al 2004) waren auch Daten der Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A) verfügbar. Innerhalb der Grenzen des Datensatzes (Ausschluss von Patienten mit primärer Angststörung in den letzten 12 Monaten) linderte Duloxetin bei diesen depressiven Patienten die Angstsymptome wirksamer als Placebo. Die Dosis von Duloxetin lag zwischen 40 und 120 mg / Tag. Die Studie konnte nicht beurteilen, ob die Wirkung auf Angstsymptome unabhängig von der Wirkung auf die Depressionssymptome auftrat. In diesem gepoolten Vergleich wurde auch festgestellt, dass Duloxetin wirksamer ist als Paroxetin und Fluoxetin. Für beide Vergleichsarzneimittel wurde die Dosis festgelegt und die Anzahl der Patienten war geringer als die Gesamtzahl der Patienten, die entweder mit Duloxetin oder mit Placebo behandelt wurden. Die Möglichkeit, dass das Ergebnis aufgrund eines statistischen Artefakts entsteht, kann nicht übersehen werden.

Jüngste klinische Studien haben die Wirksamkeit von Duloxetin zur Behandlung von Patienten mit GAD untersucht. Jede der Studien verwendete ähnliche diagnostische Kriterien (DSM-IV, bestimmt mit dem Mini International Neuropsychiatric Interview), um sicherzustellen, dass die Patienten die Kriterien nur für GAD erfüllten. Insbesondere Patienten wurden ausgeschlossen, wenn sie die Kriterien für eine kürzlich (innerhalb der letzten 6 Monate) aufgetretene schwere depressive Störung oder einen Drogenmissbrauch erfüllten. Eine Vorgeschichte innerhalb des vergangenen Jahres von Panikstörung, posttraumatischer Belastungsstörung oder Essstörung war ebenfalls ein Ausschlusskriterium. Daher hatten Patienten, die in die Studie eingeschlossen wurden, möglicherweise eine lebenslange Komorbidität anderer affektiver Störungen mit GAD, jedoch keine aktuelle Komorbidität. Eine lebenslange Vorgeschichte von psychotischen, bipolaren oder Zwangsstörungen war ein zusätzliches diagnostisches Ausschlusskriterium. Um sicherzustellen, dass die Angstsymptome das klinische Bild überwiegen, mussten die Patienten zu Studienbeginn einen Covi-Angst-Score (CAS) > 9 und keinen Punkt in der Raskin-Depressionsskala > 3 aufweisen. Darüber hinaus wurden Patienten mit einer Achse-II-Diagnose von den Studien ausgeschlossen. Die Studien und ihre wichtigsten Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Duloxetin wurde in einer 9-wöchigen, doppelblinden, flexiblen Dosisstudie mit 513 Patienten, die die DSM-IV-Kriterien für GAD erfüllten, mit Placebo verglichen (Koponen et al 2007). Nach einer Screening- und Auswaschphase von bis zu 30 Tagen traten die Patienten in eine Single-Blind-Placebo-Phase von 1 Woche ein. Es folgte eine akute Therapiephase von 9 Wochen zusammen mit einer 2-wöchigen Abbruchphase. Die Patienten wurden randomisiert mit 60 mg einmal täglich, 120 mg einmal täglich Duloxetin oder Placebo behandelt. Der gesamte HAM-A-Score wurde zur Beurteilung der Wirksamkeit verwendet, war jedoch nicht Teil der Eintrittskriterien. Die Patienten wurden jedoch nach HAM-A-Gesamtwerten < oder ≥22 geschichtet und aus 42 Ambulanzen in 7 Ländern rekrutiert. Studienbesuche wurden in den Wochen 1, 2, 4, 6 und 9 der doppelblinden Behandlungsphase durchgeführt. Die Beurteilung der Wirksamkeit der Behandlungen basierte auf der Änderung des gesamten HAM-A-Scores gegenüber dem Ausgangswert zusätzlich zu einer Reihe von sekundären Parametern: HAM-A psychische und somatische Faktoren; Krankenhausangst- und Depressionsskala (HADS); Globale Impression-Improvements-Skalen für Patienten und Kliniker; Sheehan Disability Scale. Für kontinuierliche Wirksamkeitsvariablen wurde eine Kovarianzanalyse verwendet, um die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert zu bewerten. Zusätzlich wurde eine Analyse mit gemischten Effekten und wiederholten Messungen durchgeführt, um die Veränderung im Zeitverlauf zu bewerten. Statistisch signifikant größere Unterschiede wurden bei der Verringerung der Angstsymptome bei Patienten beobachtet, die mit beiden Dosen von Duloxetin behandelt wurden als unter Placebo (p < 0,001). Die Unterschiede in den mittleren HAM-A-Werten gegenüber dem Ausgangswert waren bei den mit Duloxetin behandelten Patienten >4 Punkte größer als bei den mit Placebo behandelten Patienten. In dieser Studie konnte die Effektgröße nicht berechnet werden, da die Varianz in den HAM-A-Änderungswerten nicht gemeldet wurde. Basierend auf einer 50% igen Reduktion des HAM-A-Scores gegenüber dem Ausgangswert betrugen die Ansprechraten 58% für Duloxetin 60 mg, 56% für Duloxetin 120 mg und 31% für Placebo (p < 0, 001). Die Remission war definiert als Erreichen eines HAM-A-Scores ≤7 am Endpunkt. Basierend auf diesem Kriterium erreichten 31% der mit Duloxetin 60 mg, 38% mit Duloxetin 120 mg und 19% der mit Placebo behandelten Patienten eine Remission. Es schien keinen klinischen Vorteil für die höhere Dosis von Duloxetin in Bezug auf die Remission gegenüber der niedrigeren Dosis zu geben. Statistisch gab es keine Unterschiede zwischen den beiden Duloxetin-Dosen für einen der verwendeten Wirksamkeitsmaße. In allen sekundären Wirksamkeitsvariablen war Duloxetin 60 mg und 120 mg Placebo statistisch überlegen. In beiden Duloxetin-Gruppen wurden im Vergleich zu Placebo stärkere Verbesserungen der Funktionsfähigkeit beobachtet (p < 0, 001), basierend auf der Veränderung der Sheehan-Behinderungsskalen gegenüber dem Ausgangswert. Die Daten deuten darauf hin, dass Duloxetin die Symptome der GAD abschwächte.

Eine ähnliche doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit Duloxetin wurde bei Patienten mit einer DSM-IV-Diagnose von GAD über einen Zeitraum von 10 Wochen durchgeführt (Rynn et al 2007). Die Patienten wurden aus 27 ambulanten Behandlungszentren in den USA rekrutiert. Um für die Studie in Frage zu kommen, mussten die Patienten nicht nur die DSM-Kriterien erfüllen, sondern auch bestimmte Schweregradkriterien erfüllen: Clinical Global Impression-Severity Scale (CGI-S) ≥4; Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) Angst-Subskala ≥10; CAS ≥9; und CAS total >Raskin Depression Scale. Nach einer Screening- und Auswaschphase von bis zu 30 Tagen traten die Patienten in eine Single-Blind-Placebo-Phase von 1 Woche ein. Es folgte eine akute Therapiephase von 10 Wochen zusammen mit einer 2-wöchigen Abbruchphase. Der primäre Wirksamkeitsindikator war der HAM-A-Gesamtscore, der bei jedem Besuch (Wochen 1, 2, 4, 7 und 10) verabreicht wurde. Sekundäre Ergebnisse konzentrierten sich auf Verbesserungen der allgemeinen Symptomschwere und der globalen Funktionsweise. Es wurde ein flexibles Dosierungsschema festgelegt, so dass maximal 120 mg Duloxetin / Tag erreicht werden konnten. Die primäre Wirksamkeitsvariable war die mittlere Veränderung des HAMA-A-Gesamtscores vom Ausgangswert zum Endpunkt. Statistische Unterschiede wurden unter Verwendung der Kovarianzanalyse bewertet, während die zeitliche Veränderung mit einer Methode mit gemischten Effekten und wiederholten Messungen bewertet wurde. Insgesamt wurden 168 mit Duloxetin und 159 mit Placebo behandelte Patienten in die statistischen Analysen einbezogen. Ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Duloxetin und Placebo war ab Woche 2 der Behandlung offensichtlich (p < 0, 001). Bei den mit Duloxetin (8,12) und Placebo (5,89) behandelten Patienten (p < 0,05) zeigten sich am Endpunkt statistisch signifikante Unterschiede in der Veränderung der HAM-A-Gesamtwerte. Ähnliche oder größere Unterschiede wurden bei den HAM-A-Faktoren und Items beobachtet. Es war nicht möglich, eine Effektgröße für diese Studie zu berechnen, da die Varianz in den Änderungswerten nicht gemeldet wurde. Basierend auf den mittleren Veränderungen des HAM-A-Scores im Vergleich zu dem der vorherigen Studie schien die Wirkung von Duloxetin nicht so robust zu sein. Das Ansprechen, definiert als ≥50% ige Reduktion des HAM-A-Scores gegenüber dem Ausgangswert, betrug 40% für Duloxetin und 32% für Placebo (p < 0,05). Für die Remission, einen HAM-A-Score am Endpunkt ≤7, gab es jedoch keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen Duloxetin (28%) und Placebo (23%). Die mittlere Enddosis von Duloxetin am Endpunkt betrug 101,9 mg/Tag, wobei die Mehrheit der Patienten (58%) 120 mg/Tag erreichte. Trotz der Möglichkeit in dieser Studie, die Dosis-Wirkungs-Effekte von Duloxetin zu untersuchen, wurde eine solche Analyse nicht durchgeführt. Die Studie legt nahe, dass Duloxetin eine bescheidene Wirksamkeit bei der Kurzzeitbehandlung von GAD besitzen kann.

Duloxetin 60 bis 120 mg/ Tag wurde bei erwachsenen Patienten, die die DSM-IV-Kriterien für die Störung erfüllten, über 10 Wochen mit Venlafaxin XR (75-225 mg/ Tag) und Placebo verglichen (Hartford et al 2007). Fast 500 Patienten wurden randomisiert Duloxetin (n = 160), Venlafaxin XR (n = 164) oder Placebo (n = 161) zugewiesen, und die Wirksamkeit wurde anhand der Änderung des HAM-A-Bewertungswerts vom Ausgangswert bis zum Endpunkt bewertet. Zur Bewertung der statistischen Signifikanz der Veränderung wurde eine Kovarianzanalyse verwendet. Sowohl in der Duloxetin- (p < 0,01) als auch in der Venlafaxin- (p < 0,001) Gruppe wurde eine stärkere Besserung beobachtet als bei den mit Placebo behandelten Patienten. Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen der Duloxetin- und der Venlafaxin-Gruppe. Cohens d wurde verwendet, um einen Effekt für diese Studie basierend auf der gemeldeten mittleren (und Standardabweichung) Änderung gegenüber dem Ausgangswert in den HAM-A-Scores für Patienten in den drei Behandlungsarmen zu berechnen. Für Duloxetin 60 bis 120 mg / Tag im Vergleich zu Placebo betrug das Cohen–d 0,30 (95% -Konfidenzintervall 0,08 bis 0,52) und für Venlafaxin 72 bis 225 mg / Tag im Vergleich zu Placebo Das Cohen-d wurde mit 0,37 (95% -KI 0,15-0,59) berechnet. Diese Effektgrößen ähneln denen, die kürzlich in einer Metaanalyse zur antidepressiven Behandlung von GAD berichtet wurden (Hidalgo et al 2007). Für den Vergleich von Duloxetin und Venlafaxin betrug Cohens d 0, 07 (95% CI -0, 15 bis 0, 29), was auf keinen Unterschied in der Wirksamkeit zwischen den beiden Arzneimitteln hindeutet. Absetzen der Behandlung für unerwünschte Ereignisse war größer in der Duloxetin (14.2%) und venlafaxine (11.0%) Gruppen als für Suggestionsmittelgruppe (1.9%). Andererseits war die Gesamtrate des Abbruchs aus irgendeinem Grund für die drei Gruppen nicht unterschiedlich. Nach Abschwächung der Medikation über einen Zeitraum von 2 Wochen am Ende der Studie traten bei mit Venlafaxin behandelten Patienten (26,9%) signifikant mehr unerwünschte Ereignisse auf als bei Duloxetin (19,4%) oder Placebo (15,8%). Duloxetin war bei der symptomatischen Linderung von GAD äquivalent zu Venlafaxin und beide zeigten eine stärkere Linderung als Placebo.

Eine weitere Vergleichsstudie von Duloxetin und Venlafaxin wurde an 33 Nicht-US-Standorten durchgeführt (Nicolini et al 2008). Die diagnostischen Kriterien waren im Wesentlichen die gleichen wie in den vorherigen Studien mit der HAM-A-Skala als primärem Wirksamkeitsmaß. Sekundäre Wirksamkeitsmaße wurden anhand der Psychic and somatic Anxiety Factors Scores der HAM-A, Sheehan Disability Scale, HADS, CGI-I und der Patient Global Impression Improvement (PGI-I) Scales bewertet. Die Patienten schlossen eine 3- bis 30-tägige Screening-Phase ab und wurden dann randomisiert Duloxetin 20 mg einmal täglich, Duloxetin 60 bis 120 mg einmal täglich, Venlafaxin 75 bis 225 mg einmal täglich oder Placebo zugeteilt. Für die höhere Duloxetin-Dosisgruppe und für Venlafaxin wurde die Dosis während der gesamten 10-wöchigen Behandlungsdauer entsprechend dem Ansprechen titriert. Statistische Analysen wurden zur Intent to Treat-Population durchgeführt. Die primäre Wirksamkeitsanalyse war die Änderung des HAM-A-Gesamtscores gegenüber dem Ausgangswert, der zwischen den Behandlungsgruppen unter Verwendung eines ANCOVA-Modells (Analysis of Covariance) mit Behandlung und Prüfer als festen Effekten und dem Baseline-Score als Kovariate verglichen wurde. Ein gemischtes Modell wiederholte Maßnahmen Analyse wurde ebenfalls durchgeführt. Basierend auf den LOCF- und gemischten Modellen zeigten alle drei aktiven Behandlungsgruppen einen statistisch signifikanten Unterschied zu Placebo bei der Reduzierung des HAM-A-Gesamtscores (Duloxetin 20 mg versus Placebo p < 0,01; Duloxetin 60-120 mg und Venlafaxin versus Placebo p < 0,001). Ähnliche Ergebnisse wurden auch für psychische und somatische Angstfaktoren erzielt. Für Effektgrößenberechnungen wurde Cohens d verwendet. Für den Vergleich von Duloxetin 20 mg und Placebo betrug d 0,34 (95% –KI 0,08–0,61) und für Duloxetin 60 bis 120 mg und Placebo d 0,42 (95% -KI 0,20-0,62). Beide Wirkungsgrößen ähnelten denen, die für den Vergleich von Venlafaxin und Placebo berechnet werden konnten (d = 0,44; 95% –KI 0,22-0,66). Es gab keine Unterschiede zwischen Venlafaxin und Duloxetin 20 mg/Tag (d = 0,09; 95% -KI -0.18 bis 0, 36) oder Duloxetin 60 bis 120 mg / Tag (d = 0, 02; 95% CI -0, 20 bis 0, 25) basierend auf der Berechnung von Cohens d. In ähnlicher Weise unterschieden sich Duloxetin 20 mg und Duloxetin 60 bis 120 mg nicht (d = 0, 07; 95% CI -0, 20 bis 0, 34). Auch hier liefert die Studie Beweise für die Wirksamkeit von Duloxetin bei der Behandlung von GAD mindestens so wirksam wie Venlafaxin.

Duloxetin wurde bei erwachsenen Patienten mit GAD nach Nichtunterlegenheitskriterien mit Venlafaxin verglichen (Allgulander et al 2008). In diesem Bericht Daten aus zwei früheren Studien (siehe Hartford et al 2007; Nicolini et al 2008) wurden kombiniert und sechs Nichtunterlegenheitskriterien wurden von einem unabhängigen Expertengremium (des Pharmaherstellers) festgelegt. Die Empfehlungen des Konsensgremiums zur Nichtunterlegenheit sind in Tabelle 2 aufgeführt. Die ersten vier Kriterien mussten erfüllt sein, bevor die letzten beiden berücksichtigt wurden. Die statistische Analyse verwendete den HAM-A-Score als primäres Ergebnismaß, während die Nicht-Minderwertigkeitsanalysen eine untere Grenze von a verwendeten einseitig 97.5% Konfidenzintervall für die Differenz zwischen der Testintervention und der Referenzintervention, wie vom Internationalen Harmonisierungsausschuss (ICH 1998) empfohlen. Die Primäranalyse wurde an den Pro-Protokoll-Patienten durchgeführt, die mit Duloxetin (n = 239) oder Venlafaxin XR (n = 262) behandelt wurden. Die Pro-Protokoll-Stichprobe wurde definiert als Patienten, die mindestens 4 Wochen der Behandlung abgeschlossen hatten, hatten Baseline und Post-Baseline-HAM-A-Ratings nach mindestens 4 Wochen der Behandlung, und hatte keine Protokollverletzungen, die beurteilt wurden, um möglicherweise einen Einfluss auf die Analyse oder Schlussfolgerungen zu haben. Duloxetin 60 bis 120 mg / Tag erfüllte alle statistischen und klinischen Kriterien für die Nichtunterlegenheit mit einem mittleren Unterschied in der HAM-A-Gesamtscoreverbesserung zwischen Duloxetin und Placebo von -3, 8 im Vergleich zum Unterschied zwischen Venlafaxin XR und Placebo von -3, 6 Punkten. Subtrahieren der beiden Arzneimittel-Placebo-Mittelwertunterschiede ergab eine Punktschätzung von 0,20 HAM-Eine Gesamtpunktzahl Punkte zugunsten von Duloxetin. Die untere Grenze des Konfidenzintervalls für diese Punktschätzung betrug -1,28 in der Pro-Protokoll-Stichprobe, die innerhalb der vorgegebenen -1,5-Marge lag. Damit war das Kriterium der Nichtunterlegenheit erfüllt. Die Ansprechraten für Duloxetin, Venlafaxin XR und Placebo betrugen 56%, 58% bzw. 40%.

Eine weitere gepoolte Analyse der Daten aus den vier klinischen Studien wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Duloxetin bei älteren Patienten zu untersuchen (Davidson et al 2008). Aus der Datenbank stammten 73 Patienten (45 randomisiert Duloxetin und 28 Placebo), die älter als 65 Jahre waren. Dies entsprach einem relativ geringen Anteil (4,9%) der behandelten Gesamtpopulation. Im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten zeigten die mit Duloxetin behandelten Patienten eine statistisch signifikant größere Verbesserung des HAM-A-Gesamtscores (p < 0,05) und der Leistung (p < 0.05) aber nicht somatische Angstfaktoren. Basierend auf den gemeldeten Änderungswerten vom Ausgangswert bis zum Endpunkt der gesamten HAM-A–Werte wurde Cohens d als 0,56 (95% CI 0,04-1,02) berechnet, was im Bereich der für andere Anxiolytika gemeldeten Werte liegt (Hidalgo et al 2007). In dieser Patientenpopulation gab es hohe Abbruchraten für Nebenwirkungen (22, 2% für Duloxetin gegenüber 0% für Placebo). Bewertungen in Populationen älterer Patienten sind von weiterem Interesse, insbesondere da GAD angeblich die häufigste Angststörung bei Erwachsenen im Alter von 55 Jahren oder mehr ist (Carter et al 2001).

Es wurden zwei gepoolte Analysen der Placebo-Arme der kontrollierten Studien durchgeführt, um die Wirksamkeit und Wirkung von Duloxetin auf die funktionellen Ergebnisse zu untersuchen. Patienten, die dem Venlafaxin-Arm der Hartford et al (2007) -Studie zugewiesen wurden, wurden nicht in die gepoolte Analyse einbezogen. Die gepoolte Analyse ergab eine Datenbank von 668 Patienten, die mit Duloxetin 60 bis 120 mg / Tag behandelt wurden, und 495 Patienten, die bis zu 10 Wochen lang mit Placebo behandelt wurden. In Bezug auf die Wirksamkeit verbesserten sich die mit Duloxetin behandelten Patienten vom Ausgangswert bis zum Endpunkt statistisch signifikant stärker als die mit Placebo behandelten Patienten (11,1 Punkte versus 8,0 Punkte auf der HAMA-A-Skala; p < 0,001; ANCOVA) (Allgulander et al 2007). Die Autoren schlagen vor, dass solche Verbesserungen klinisch wichtig sind, was einen Rückgang der Ausgangsschwere der Angst um etwa die Hälfte darstellt. Eine Remission der Symptome wurde bei etwa einem Drittel der mit Duloxetin behandelten Patienten erreicht. Sowohl psychische als auch somatische Angstunterskalen der HAM-A-Skala wurden verbessert. Unter Verwendung der in dieser gepoolten Analyse berichteten Daten war es möglich, eine Effektgröße für die HAM-A-Ausgangswerte sowie die HAM-A-Werte für den Behandlungsendpunkt zu berechnen. Zu Studienbeginn betrug die Effektgröße 0,01 (Cohens d = 0,02). Die Gruppen waren gut aufeinander abgestimmt und unterschieden sich nicht signifikant. Am Endpunkt betrug die Effektgröße 0,18 (Cohens d = 0,37). Die Wirkung von Duloxetin bei GAD kann auf der Grundlage der gepoolten Analyse als relativ gering angesehen werden, insbesondere im Vergleich zu den Effektgrößen, die in jüngsten Metaanalysen für Antidepressiva zur Behandlung von GAD berechnet wurden (Mitte et al 2005; Hidalgo et al 2007).

Zusammen mit den Verbesserungen der Angstsymptomatik wurden auch die selbstberichteten Bewertungen der psychosozialen Funktion in einer gepoolten Analyse signifikant verbessert (Endicott et al 2007). In jeder der drei Studien wurde die Sheehan Disability Scale (SDS), einschließlich der Subskalen Global Functioning, work / school life, social life und family home Responsibility, gemessen und zeigte einen Rückgang auf einen leichten Schweregrad bei den mit Duloxetin behandelten Patienten im Vergleich zu einem mäßigen Schweregrad bei den mit Placebo behandelten Patienten. Bei den mit Duloxetin behandelten Patienten erreichten 47% einen globalen SDS-Score ≤5 (was auf einen normativen Bereich hinweist), verglichen mit 28% der mit Placebo behandelten Patienten. Mit Duloxetin behandelte Patienten berichteten über eine stärkere Verbesserung ihrer Lebensqualität, gemessen mit der Kurzform des Fragebogens zur Lebensqualität und -zufriedenheit (Q-LES-Q-SF), als mit Placebo behandelte Patienten (p < 0,01; ANOVA). Die Daten deuten darauf hin, dass bei Patienten, die mit Duloxetin behandelt werden, nicht nur symptomatische Verbesserungen erzielt werden, sondern dass sich diese Verbesserungen auch auf die soziale Funktion und die Lebenszufriedenheit auswirken.