Simpson-Golabi-Behmel-Syndrom
Im krassen Gegensatz zu den menschlichen Syndromen, die unterentwickelte Nieren produzieren, entwickeln Patienten mit Simpson-Golabi-Behmel-Syndrom (SGBS; OMIM 312879) eine zystische Nierendysplasie durch Überwachsen von Harnleitern und Sammelkanälen. Dieses X-chromosomale Syndrom wird durch Mutationen im Glyphosat-3 (GPC3) -Gen verursacht, das für ein Haparansulfat-Proteoglycan kodiert.215 Diese Mutationen sind typischerweise Mikrodeletionen, die eines oder mehrere der acht Exons umfassen, und es wird vorhergesagt, dass sie kein funktionelles Protein produzieren. Der Verlust der Expression von GPC3 verursacht Überwucherung über dem 97. Perzentil, große Statur, „grobes“ Gesicht, überzählige Brustwarzen, angeborene Herzfehler, generalisierte Muskelhypotonie und MCDK. Es besteht ein erhöhtes Risiko für Neoplasien im Säuglingsalter, insbesondere Wilms-Tumor.216 Zelloberflächen-Haparansulfat-Proteoglykane wie GPC3 sind bekannt für ihre Rolle bei der Kontrolle des Wachstums, indem sie als Co-Rezeptoren für die Signalisierung von Wachstumsfaktoren fungieren (siehe Abb. 5-5).217
Der Verlust von Gpc3 bei Mäusen rekapituliert einige der Hauptmerkmale von SGBS, einschließlich Überwucherung und zystischer dysplastischer Nieren.218 Die Nierenentwicklung wird in frühen Stadien beschleunigt, wenn Gpc3-Null-Mäuse größere Nieren mit einer erhöhten Anzahl von Ureterknospenzweigen aufweisen. Richtig bildende mesenchymale Strukturen kondensieren an den Stellen der Ureterknospenspitzen, und die Nieren erscheinen für ihr Gestationsalter reif. Das Überwachsen der Niere scheint durch eine erhöhte Proliferation der Ureterknospe getrieben zu sein, da sich das Niveau der mesenchymalen Zellproliferation nicht von Wildtyp-Nieren unterscheidet. Später in der Entwicklung (E16.5), wenn sich die Niere in Cortex- und Markkompartimente organisiert haben sollte, enthalten mutierte Nieren kein erkennbares Marksammelsystem. Stattdessen besetzen zahlreiche Zysten den Markraum, der aufgrund einer Zunahme des Zelltods durch Apoptose schnell degeneriert.219 Das Überwachsen der Harnleiter und die Bildung von Markzysten scheinen ein zellautonomer Effekt des Verlusts von Gpc3 in Sammelkanälen zu sein, obwohl er auch im metanephrischen Mesenchym exprimiert wird.218
SGBS hat eine starke Ähnlichkeit mit einem anderen Überwucherungssyndrom, Beckwith-Wiedemann (OMIM 130650), das mit dem Verlust der Prägung mehrerer Gene einschließlich des insulinähnlichen Wachstumsfaktors IGF2 verbunden ist (in Li et al220). Dieses Syndrom führt auch zu vergrößerten Nieren und Wilms-Tumor; Daher wurde zunächst angenommen, dass die Ätiologie von SGBS mit der IGF2-Signalisierung zusammenhängt. Es wurde vorgeschlagen, dass GPC3 als negativer Regulator der IGF2-Signalisierung dient, indem es mit seinem Rezeptor um die IGF2-Bindung konkurriert.215 In Abwesenheit von GPC3 würde die IGF2-Signalisierung verstärkt und das Überwachsen würde in einem ähnlichen Paradigma wie bei Mäusen auftreten, die IGF2 überexprimieren.221 Zahlreiche Studien haben dieser Hypothese jedoch widersprochen, indem sie gezeigt haben, dass GPC3 den IGF-Signalweg nicht direkt beeinflusst.218,222,223 Stattdessen scheint es alternative Signalwege zu modulieren, die für die Nierenentwicklung wichtig sind.
Die Signalisierung von Wachstumsfaktoren durch Haparansulfat–vermittelte Proteine wie Gpc3 ist entscheidend für die Nierenentwicklung, da eine Knockout-Maus für ein Enzym, das die Bildung von Haparansulfat-Proteoglykanen katalysiert, Haparansulfat-2-Sulfotransferase, eine bilaterale Nierenagenese aufweist.224 Der Harnleiter wächst heraus und dringt in das metanephrische Mesenchym ein, verzweigt sich aber nicht. Dieser Phänotyp könnte teilweise durch die Interaktion von Gpc3- und FGF-Signalen vermittelt werden.223 Zur Unterstützung dieser, Fgf10-Null-Mäuse zeigen Markdysplasie.225 Während gezeigt wurde, dass die meisten Proteine, die Haparansulfat enthalten, die Fgf–Signalisierung aktivieren, kann Gpc1 die Fgf-Signalisierung in einer Haparansulfat-abhängigen Weise hemmen.226 Daher würde ein ähnlicher Mechanismus darauf hindeuten, dass der Verlust von Gpc3 in SGBS die Fgf-Signalisierung verstärken und das Wachstum und die Verzweigung des Ureters weiter fördern würde. Dies scheint wahrscheinlich, da die Zugabe eines ähnlichen Fgf, Fgf7, zu Gpc3-null E12.5-Nierenexplantaten die Ureterverzweigungspunktbildung um das Vierfache gegenüber dem Wildtyp stimuliert.219 Somit können Ureterüberwucherung und Zystenbildung bei SGBS-Patienten teilweise auf eine erhöhte FGF-Signalisierung zurückzuführen sein.
Ein weiterer Wachstumsfaktor, der wahrscheinlich bei SGBS-Patienten betroffen ist, ist die Familie der knochenmorphogenetischen Proteine (BMPs). Der Verlust einer Kopie des Bmp4-Gens verursacht einen markdysplastischen Phänotyp, der SGBS ähnelt,227 und die Kombination dieser Mäuse mit einem Gpc3-Null-Allel führt zu schwereren und penetrierenderen Gliedmaßendefekten, die bei keiner der Mutanten einzeln beobachtet werden.228 Embryonale Nierenexplantate und Sammelkanalzellkulturen von Gpc3-Null-Mäusen sind nicht mehr in der Lage, richtig auf Bmps zu reagieren, was die Idee bestätigt, dass Gpc3 am Bmp-Signalweg beteiligt ist.219 Der Verlust einer Kopie eines ähnlichen Bmp-Gens, Bmp2, in Kombination mit dem Gpc3-Null-Allel führt zu einem synergistischen Anstieg der Proliferation der Ureterknospen.229 In diesen Mäusen verringert der Verlust von Gpc3 die Spiegel von Rezeptor-phosphoryliertem Smad1, was darauf hindeutet, dass Gpc3 den Bmp-Signalweg auf der Ebene der Ligand-Rezeptor-Interaktion aktiviert. Diese Daten implizieren, dass die Hypothese, dass Glyphicans als Co-Rezeptoren zur Förderung der Bmp-Signalisierung in Drosophila wirken, auch für die Wirbeltier-Niere zutrifft.230
Es wurde auch gezeigt, dass Glyphicans Wnt- und Hedgehog-Signalsysteme in Drosophila regulieren.231,232 Das Wnt-Signalsystem ist in der Gpc3-Null-Maus betroffen, und eine Überexpression von Gpc3 in Mesotheliomzellen hat den gegenteiligen Effekt.233 Es ist verlockend zu spekulieren, dass Gpc3 die Wnt11-Aktivität in den verzweigten Harnleiterspitzen moduliert, um Wachstum und Verzweigung zu kontrollieren, wie dies bei der Kontrolle der Zellpolarität bei Zebrafischen der Fall ist.234 Ein ebenso wahrscheinlicher Wirkungsmechanismus ist, dass Gpc3 an der Hedgehog-Signalisierung beteiligt ist. Der Wachstumsfaktor Sonic Hedgehog wird stark in den Marksammelkanälen exprimiert, und die Shh-Deletion verursacht eine ähnliche Störung der Reifung des Nierenmarks.100 Die Drosophila glypican Dally-like ist für die Hedgehog-Signaltransduktion stromaufwärts oder auf der Ebene des Rezeptors erforderlich; Daher ist es möglich, dass eine mangelhafte Hedgehog-Signalisierung zwischen dem Harnleiter und dem Markmesenchym Apoptose und Zystenbildung in der Medulla von SGBS-Patienten auslöst.219,235