Virusdetektion und Induktion antiviraler Signalwege durch RIG-I-ähnliche Rezeptoren RLR

Überblick über RIG-I-like-Rezeptoren

Die RIG-I-like-Rezeptoren (RLRs) sind eine Familie von cytosolischen Mustererkennungsrezeptoren, die für den Nachweis von virale RNA und Initiierung der angeborenen Immunantwort. Die RLR-Familie umfasst drei Mitglieder: Retinsäure-induzierbares Gen I (RIG-I), Melanomdifferenzierungs-assoziiertes Gen 5 (MDA5) und Labor für Genetik und Physiologie 2 (LGP2). Diese Rezeptoren werden sowohl in Immun- als auch in Nicht-Immun-Zelltypen exprimiert und regulieren Signalwege, die die IRF3-, IRF7-abhängige Expression von Typ-I- und Typ-III-Interferonen (IFNs) und die NF-kappa B-abhängige Expression proinflammatorischer Zytokine fördern.

Alle drei Rezeptoren der RLR-Familie weisen eine DExD/H-Box-RNA-Helikase-Domäne mit ATPase-Aktivität auf. Diese Domäne wird zusammen mit der benachbarten C-terminalen Domäne für die RNA-Bindung benötigt. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die C-terminalen Domänen von RIG-I und LGP2 als Repressordomänen wirken und sicherstellen, dass die Rezeptoren in einer inaktiven Konformation bleiben, bis sie von einer aktivierenden RNA gebunden werden. Stromaufwärts der RNA-Helikase-Domäne haben sowohl RIG-I als auch MDA5 zwei N-terminale Caspase-Rekrutierungsdomänen (CARDs), die die Signalübertragung durch Interaktion mit der CARD-Domäne des mitochondrialen membranassoziierten Proteins Interferon-Beta-Promoter-Stimulator 1 (IPS-1), auch bekannt als mitochondriales antivirales Signalprotein (MAVS). LGP2 fehlt eine N-Terminal-Kartendomäne und kann daher nicht mit IPS-1 / MAVS interagieren. Aus diesem Grund wird angenommen, dass LGP2 die RIG-I- und MDA5-Signalisierung positiv oder negativ reguliert, anstatt alleine als Signalrezeptor zu fungieren.

RIG-I und MDA5 erkennen verschiedene Arten viraler RNA, verwenden jedoch gemeinsame Signalwege, um auf eine Vielzahl verschiedener Viren zu reagieren. RIG-I bindet bevorzugt an kurze 5′-triphosphorylierte doppelsträngige RNA-Moleküle (<300 bp) oder kurze 5′-triphosphorylierte einzelsträngige RNA, die einige doppelsträngige Regionen enthält. Zusätzlich ist RIG-I in der Lage, an spezifische doppelsträngige RNAs zu binden, denen ein 5′-Phosphat fehlt oder die ein 5′-Monophosphat enthalten. Im Gegensatz dazu bindet MDA5 intern an längere doppelsträngige RNA-Moleküle (> 1 kb). Auf die RNA-Bindung durch RIG-I oder MDA5 folgt die nicht-kovalente oder kovalente Anlagerung von nicht verankerten Lysin-63-verknüpften Polyubiquitinketten an die Rezeptoren, was deren Homotetramerisierung und Stabilisierung fördert. Für RIG-I wurde eine kovalente Bindung der K63-verknüpften Polyubiquitinketten vorgeschlagen, an der die E3-Ubiquitinligasen TRIM25 und Riplet beteiligt sind. Über die Faktoren, die für die Addition von Polyubiquitinketten an MDA5 erforderlich sind, ist weniger bekannt, aber wie

RIG-I legt die Forschung nahe, dass diese Modifikation für die ordnungsgemäße Aktivierung nachgeschalteter Signalwege unerlässlich ist. Nach der Oligomerisierung aktivieren RIG-I und MDA5 IPS-1/MAVS auf der Mitochondrienmembran. Die Dimerisierung von IPS-1 / MAVS ermöglicht die Assoziation mit mehreren Adapterproteinen, einschließlich TRAF-2, TRAF-6 und TRADD, die TRAF-3 und den mit der TRAF-Familie assoziierten NF-Kappa B-Aktivator (TANK) rekrutieren, um die Aktivierung der Tankbindungskinase auszulösen-1 (TBK1) und I kappa B Kinase Epsilon (IKK epsilon). TBK1 und IKK Epsilon phosphorylieren IRF3 und IRF7, die dann homodimerisieren und in den Kern translozieren, um die Expression von IFNs vom Typ I und Typ III zu fördern. Gleichzeitig rekrutiert der IPS-1 / MAVS-TRADD-Komplex FADD und RIP1, was zur Aktivierung von IKK Alpha, Beta und Gamma und zur Phosphorylierung von I kappa B führt. Neben TRAFs und TRADD können auch zwei weitere IPS-1 / MAVS-wechselwirkende Proteine an der Erleichterung der RIG-I-Signalisierung beteiligt sein. Es wurde gezeigt, dass IPS-1 / MAVS sowohl mit der Translocase der äußeren Membran 70 (TOM70) in den Mitochondrien als auch mit dem Stimulator von Interferongenen (STING) assoziiert ist, einem vier Transmembranprotein, das sich an der äußeren Membran des endoplasmatischen Retikulums lokalisiert. Überexpression und siRNA-Knockdown-Studien legen nahe, dass sowohl TOM70 als auch STING für die IRF3-abhängige Typ-I-IFN-Produktion nach Infektion mit spezifischen TYP-I-aktivierenden Viren erforderlich sind.

Um mehr zu erfahren, besuchen Sie bitte unseren Forschungsbereich RIG-I-like Rezeptoren.